黏度對(duì)微射流注射特性的影響

伍 妮，曾棟坪，康 勇

（武漢大學(xué) 動(dòng)力與機(jī)械學(xué)院，武漢 430072）

工程技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)的交叉融合推動(dòng)了給藥技術(shù)的發(fā)展，微射流注射技術(shù)將水射流技術(shù)與醫(yī)學(xué)工程相結(jié)合，應(yīng)用于臨床試驗(yàn)和動(dòng)物免疫[1-2]。微射流注射技術(shù)通過高速射流將藥物由微孔噴出，注入皮下。與傳統(tǒng)注射方式相比，微射流注射操作簡(jiǎn)單，能有效減少針刺傷害和交叉感染。現(xiàn)有微射流注射器主要由彈簧、壓縮氣體、超聲電機(jī)等動(dòng)力源驅(qū)動(dòng)[3-5]。隨著微射流技術(shù)在疫苗接種和注射給藥治療中的應(yīng)用，對(duì)射流流量與流速的精確度要求逐漸提高。

由于藥物濃度要求或緩釋要求，許多現(xiàn)代藥物制劑表現(xiàn)出較高黏度，例如單克隆抗體和恩諾沙星[6-7]。研究表明，黏度對(duì)感知疼痛有顯著影響，與中黏度或低黏度注射相比，高黏度注射導(dǎo)致的疼痛更少[8]。采用傳統(tǒng)注射方式注射高黏度液體需要更大的推力和更長(zhǎng)的注射時(shí)間，微射流技術(shù)為高黏度液體注射提供了一種更加安全、高效、方便的方法。研究藥物的擴(kuò)散形態(tài)、射流速度和黏度之間的關(guān)系對(duì)微射流注射有重要意義。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于射流黏性的研究已經(jīng)有較多成果和理論。Kato等[9]提出了脈沖射流力學(xué)模型，將作用在射流上的壓力分為孔壁側(cè)面的阻力和射流尖端的反作用力，以解釋脈沖射流注入黏彈性生物材料的機(jī)理。Reci等[10]建立了考慮黏性摩擦光滑管中層流和湍流的總能量損失模型。施紅輝[11]研究了液體黏性的增加對(duì)射流的穿甲效果的影響，發(fā)現(xiàn)射流的黏度特性能抑制流體自身不穩(wěn)定性的發(fā)展，阻止在高速運(yùn)動(dòng)中射流的氣動(dòng)霧化。由此可見，黏性對(duì)射流動(dòng)力特性的影響是多方面的。

本文利用高速攝像技術(shù)記錄射流在空氣中的發(fā)展過程并捕捉擴(kuò)散角；借助射流沖擊壓力試驗(yàn)測(cè)量不同黏度射流噴嘴出口處的沖擊壓力；最后通過凝膠注射試驗(yàn)，探究黏度對(duì)微射流在凝膠中擴(kuò)散形狀的影響，為注射不同黏度液體時(shí)注射參數(shù)的選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)裝置

試驗(yàn)中所用的氣動(dòng)式微射流注射器[ZL 201410166683.8]以壓縮二氧化碳?xì)怏w為動(dòng)力源。氣體由進(jìn)氣管進(jìn)入缸體腔內(nèi)推動(dòng)沖擊活塞撞擊柱塞，柱塞將注射腔內(nèi)的液體從噴嘴口推出。驅(qū)動(dòng)壓力設(shè)置為0.50 MPa，1.00 MPa和1.75 MPa，噴嘴內(nèi)部直徑采用0.17 mm，0.30 mm和0.50 mm，注射劑量設(shè)置為10 mL。

1.2 試驗(yàn)材料

試驗(yàn)所用的不同黏度液體和凝膠均由實(shí)驗(yàn)室自制完成。具體制作方法如下:

液體藥品根據(jù)黏度不同可分為液體、黏性液體、黏稠液體、稠厚液體、半固體，制藥時(shí)主要通過添加助懸劑、增稠劑及高黏度助溶劑調(diào)整黏度[12-13]。使用不同佐劑對(duì)疫苗黏度有較大影響，白油佐劑和MONTANIDETM PET GEL A佐劑制備的犬瘟熱病毒、犬細(xì)小病毒、犬副流感病毒三聯(lián)滅活疫苗的黏度分別為75.90 mPa·s和2.80 mPa·s[14-15]。 根據(jù)化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊(cè)（無機(jī)卷），采用不同濃度的甘油水溶液模擬不同黏度液體。按照0，50%，67%，80%的質(zhì)量濃度配制甘油-水溶液[16]，在室溫下用玻璃棒攪拌均勻，密封保存?zhèn)溆?。不同濃度甘油溶液性質(zhì)，如表1所示。

表1 不同黏度液體的物理性質(zhì)Tab.1 Physical properties of viscous liquids

試驗(yàn)采用Sigma凝膠粉制成的凝膠模擬肌肉[17]，觀察不同黏度液體在凝膠中的擴(kuò)散形態(tài)。將凝膠粉和蒸餾水按照質(zhì)量濃度5%混合，然后將混合物邊攪拌邊加熱至65℃，凝膠粉溶解后將溶液倒入5 cm×5 cm×10 cm的標(biāo)準(zhǔn)模具中，置于20℃中儲(chǔ)存24 h，脫模后得到試驗(yàn)所需凝膠。

1.3 試驗(yàn)方法

利用高速攝像技術(shù)記錄空氣中自由射流的噴射過程。拍攝時(shí)選用Vision Research公司Phantom V2012攝像機(jī)，將高速攝像機(jī)鏡頭（AF Micro Nikkor 200 mm 1∶4 D）垂直于射流軸線方向放置。鏡頭與軸線距離為1.2 m，鏡頭視角中心對(duì)準(zhǔn)射流軸線和拍攝區(qū)域中點(diǎn)。拍攝幀率設(shè)置為43 000 fps，曝光時(shí)間設(shè)置為22μs，分辨率設(shè)置為512像素×800像素。成像過程中由于物體和相機(jī)的位置關(guān)系導(dǎo)致的強(qiáng)度衰減誤差δ為

式中，α為半視角。試驗(yàn)中成像對(duì)象的最大長(zhǎng)度為10 cm，鏡頭距離射流軸線120 cm。最大拍攝角度約為4.76°，強(qiáng)度衰減誤差最大為1.4%，半視角小于5.00°，可有效減少記錄過程中由于拍攝視角引起的失真[18]。

噴射壓力測(cè)試試驗(yàn)設(shè)備，如圖1所示。對(duì)高靈敏度動(dòng)態(tài)壓力傳感器（M5156-000002-030BG）進(jìn)行標(biāo)定后將其置于平臺(tái)上，利用自制鐵架臺(tái)固定無針注射器使噴嘴出口與傳感器表面之間的距離固定為2 mm，微射流注射器進(jìn)氣管通過連接管與動(dòng)力源相連。高靈敏度動(dòng)態(tài)壓力傳感器的輸出端與HBM數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)相連，該系統(tǒng)將采集到的電信號(hào)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)，并傳遞給計(jì)算機(jī)。

圖1 噴射壓力測(cè)試試驗(yàn)裝置Fig.1 Experimental device for measuring impact pressure

2 結(jié)果與討論

2.1 射流擴(kuò)散

圖2顯示了驅(qū)動(dòng)壓力為1.00 MPa時(shí)黏度為1 mPa·s的射流形成初始階段1.24 ms內(nèi)的高速攝影圖像，時(shí)間間隔約為0.12 ms。隨著射流的發(fā)展，射流尖端與噴嘴出口間的距離逐漸變大。圖3顯示了不同黏度的三種液體射流的高速攝影圖像，由圖可觀察到較低黏度射流的霧化和擴(kuò)散現(xiàn)象更為明顯。局部放大圖顯示，隨著射流的發(fā)展，不斷有氣體被卷入，射流輪廓擴(kuò)張，射流直徑增大。故引入射流擴(kuò)散的衡量指標(biāo)，射流擴(kuò)散角θ為[19]

圖2 微射流初始階段高速攝影圖像Fig.2 Snapshots from a high speed video recorded of fully-developed microjets

圖3 不同黏度液體射流高速攝影圖像（標(biāo)尺:5 mm）Fig.3 Images of different viscous jets penetration into air（scale bar:5 mm）

式中，D0和Dh分別為噴嘴直徑和距噴嘴h處的射流直徑。

在驅(qū)動(dòng)壓力為1.00 MPa、噴嘴直徑為0.17 mm的條件下，黏度為1 mPa·s，7 mPa·s，18 mPa·s，84 mPa·s的液體射流擴(kuò)散角分別為1.14°，1.08°，1.01°，0.94°。隨著黏度增加，射流在內(nèi)流場(chǎng)中的黏性損耗增大[20]，射流速度減小，空氣中的射流擴(kuò)散角減小。射流擴(kuò)散角越大，射流霧化程度越大，提高液體黏度有效地降低了射流因霧化造成的能量損失。

2.2 沖擊壓力

在1.00 MPa驅(qū)動(dòng)氣壓下，黏度為7 mPa·s和18 mPa·s的液體從0.30 mm噴嘴噴出時(shí)的壓力-時(shí)間曲線，如圖4所示，曲線分為波動(dòng)段和穩(wěn)定段。波動(dòng)段內(nèi)，射流壓力在極短的時(shí)間內(nèi)由0上升至壓力峰值，隨后下降至穩(wěn)定段壓力；穩(wěn)定段內(nèi)射流壓力變化幅度較小。為了觀察射流壓力的變化過程，取前10 ms內(nèi)的壓力曲線，如圖5所示。射流壓力在波動(dòng)段經(jīng)歷較大幅度的波動(dòng)后從壓力峰值迅速下降至穩(wěn)定段壓力，隨后在小幅度波動(dòng)范圍內(nèi)保持穩(wěn)定段壓力。對(duì)直徑在0.10～0.50 mm的射流，當(dāng)峰值壓力超過臨界壓力15 MPa時(shí)，射流可刺破皮膚，形成微小孔洞，完成射流注射的第一階段。而后，穩(wěn)定段壓力為藥液克服皮膚黏彈性壓力，在皮膚中擴(kuò)散提供能量。注射深度隨壓力的增大而增大，過小的壓力會(huì)使射流無法刺破皮膚，過大的壓力可能會(huì)導(dǎo)致射流觸碰到神經(jīng)末梢，引起疼痛。

圖4 不同黏度液體產(chǎn)生的射流壓力Fig.4 Impact pressures of different viscous jets

圖5 不同黏度液體射流初始階段壓力-時(shí)間曲線Fig.5 Curves of impact pressure-time for different viscous jets in initial stage

為探究黏度對(duì)射流沖擊壓力的影響，射流時(shí)間和壓力隨黏度的變化如圖6和圖7所示。在驅(qū)動(dòng)壓力為1.00 MPa，噴嘴直徑為0.30 mm的條件下，各黏度射流的波動(dòng)段時(shí)間均在5 ms以內(nèi)，注射時(shí)以極短的時(shí)間刺入皮膚；持續(xù)時(shí)間在黏度為18 mPa·s時(shí)達(dá)到最大值133.6 ms，注射時(shí)間明顯短于傳統(tǒng)注射方式。各工況下的射流峰值壓力都超過穿透皮膚的臨界壓力15 MPa，為微射流注射第二階段的藥液擴(kuò)散提供了基礎(chǔ)[21]。 穩(wěn)定段壓力在黏度為1 mPa·s，7 mPa·s，18 mPa·s，84 mPa·s時(shí)分別為8.49 MPa，9.47 MPa，8.72 MPa，9.07 MPa，為藥液的擴(kuò)散過程提供動(dòng)力。

圖6 射流時(shí)間參數(shù)與黏度的關(guān)系Fig.6 Relationship between injection time and liquid viscosity

圖7 壓力參數(shù)與黏度的關(guān)系Fig.7 Relationship between impact pressure and liquid viscosity

穩(wěn)定段壓力隨噴嘴直徑、射流黏度的變化，如圖8和圖9所示。相關(guān)研究表明[22]，射流沖擊力主要受噴嘴直徑和靶距的影響。從圖8可以看出，在驅(qū)動(dòng)壓力為1.75 MPa，靶距為0的條件下，當(dāng)噴嘴直徑從0.17 mm增加到0.30 mm時(shí)，除水以外的其他液體的穩(wěn)定段壓力均呈下降趨勢(shì)。水的射流壓力在噴嘴直徑為0.30 mm時(shí)達(dá)到最大值[23]；而對(duì)甘油水溶液而言，噴射壓力隨著噴嘴直徑的減小而上升，這可能是黏性流體注射的優(yōu)勢(shì)之一。噴嘴直徑減小，射流能量更集中[24]，有利于將更多的液體注入組織。當(dāng)黏度為18 mPa·s和84 mPa·s時(shí)，通過0.17 mm噴嘴產(chǎn)生的射流穩(wěn)定段壓力約為通過0.50 mm噴嘴產(chǎn)生的射流穩(wěn)定段壓力的2.6倍。對(duì)于0.17 mm噴嘴，穩(wěn)定段壓力整體呈上升趨勢(shì)，隨著黏度的增大，液體密度增大，雷諾數(shù)減小，射流紊動(dòng)程度降低。在各驅(qū)動(dòng)壓力下，黏度為18 mPa·s和84 mPa·s的射流可以產(chǎn)生較大的沖擊壓力，有利于射流穿透皮膚并完成給藥。

圖8 不同黏性液體射流在不同噴嘴下的穩(wěn)定段壓力Fig.8 Steady pressures of different viscous jets ejected from different nozzles

圖9 不同黏性液體射流在不同驅(qū)動(dòng)壓力下的穩(wěn)定段壓力Fig.9 Steady pressures of different viscous jets with different driving pressures

2.3 凝膠注射試驗(yàn)中的擴(kuò)散形狀

在凝膠注射試驗(yàn)中，測(cè)量液體噴射到凝膠中所獲得的最大深度和寬度，分別用擴(kuò)散深度D和擴(kuò)散寬度W表示，如圖10所示。根據(jù)擴(kuò)散形狀的深寬比（D/W）小于1、等于1、大于1將擴(kuò)散形狀分為扁圓形、圓形和橢圓形[25]。過大的擴(kuò)散深度是導(dǎo)致劇烈疼痛和出血的主要因素[26]。因此，在相同的注射劑量下，深寬比（D/W）較小的工況注射深度較淺，有利于獲得更好的注射體驗(yàn)。

圖10 射流在凝膠中的擴(kuò)散形狀Fig.10 Dispersion patterns of liquid jets penetration into gelatins

隨著黏度的增加，擴(kuò)散深度逐漸減小，如圖11所示。當(dāng)噴嘴直徑為0.30 mm，驅(qū)動(dòng)壓力為1.75 MPa時(shí)，隨著黏度增加，擴(kuò)散深度從40.0 mm下降到36.7 mm。射流刺破組織形成孔洞過程中，作用在液體上的豎直方向上的力主要由黏性阻力和注射孔底部的反作用力組成；當(dāng)穿刺過程停止，液體與組織接觸面上的剪切應(yīng)力產(chǎn)生湍流，導(dǎo)致液體橫向擴(kuò)散。流體黏度的增加使射流速度減小，同時(shí)黏滯應(yīng)力隨黏度的增大而迅速增大，導(dǎo)致射流在凝膠內(nèi)的擴(kuò)散深度減小。擴(kuò)散深寬比隨黏性的變化，如圖12所示，在驅(qū)動(dòng)壓力和噴嘴直徑均相同的條件下，黏度為1 mPa·s和7 mPa·s的液體的深寬比差異較小。隨著黏度的增大，深寬比呈現(xiàn)先減小后增大的趨勢(shì)，在黏度為18 mPa·s時(shí)寬深比達(dá)到最小值。當(dāng)噴嘴直徑為0.17 mm時(shí)，黏度為18 mPa·s的液體在凝膠注射試驗(yàn)中擴(kuò)散形態(tài)的深寬比達(dá)到最小值0.875，擴(kuò)散形狀為扁圓形。因此，在藥物濃度滿足要求的前提下，使用黏度接近18 mPa·s的藥物有利于臨床用藥。

圖11 擴(kuò)散深度與液體黏度的關(guān)系Fig.11 Relationship between dispersion depth and liquid viscosity

圖12 擴(kuò)散深寬比與液體黏度的關(guān)系Fig.12 Relationship between diffusion aspect ratio and liquid viscosity

3 結(jié) 論

（1）提高液體黏度可有效降低射流擴(kuò)散程度和霧化程度。具有較高黏度的液體射流在空氣中發(fā)展時(shí)射流擴(kuò)散角更小，射流裹挾的氣體更少，導(dǎo)致更低的霧化程度及更少的能量損失。

（2）液體黏度與射流特性有著密切的關(guān)系，黏度對(duì)射流持續(xù)時(shí)間、波動(dòng)段時(shí)間的影響較小，對(duì)射流過程中的壓力有較大影響。各黏度液體所具備的射流壓力峰值均超過15 MPa，滿足刺破皮膚表層的壓力要求；穩(wěn)定段壓力隨著黏度增大而增大。

（3）黏度對(duì)射流在凝膠中的擴(kuò)散形狀有重要影響。隨著黏度的增加，射流在凝膠中的擴(kuò)散深度呈下降趨勢(shì)。黏度為18 mPa·s的液體在凝膠中擴(kuò)散時(shí)具有更小的深寬比。因此，在保證藥物濃度的前提下，選用黏度接近18 mPa·s的注射液有利于獲得良好的注射體驗(yàn)。