一種氧化石墨烯血栓去除盾構(gòu)針及其制備

【作 者】楊玉婷，鐘遠(yuǎn)堅(jiān)，趙立春，宋元博，于麗

廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧市，530200

0 引言

動(dòng)脈粥樣硬化是臨床常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病之一，其病因與肥胖、吸煙、高血壓以及血脂異常等密切相關(guān)[1]。各種病因?qū)е碌哪X動(dòng)脈主干或皮質(zhì)支動(dòng)脈粥樣硬化，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄閉塞和血栓形成，如果不對(duì)血栓進(jìn)行及時(shí)處理，就會(huì)引起心絞痛、高血壓、心肌梗死、中風(fēng)和類似病癥。目前動(dòng)脈粥樣硬化已成為臨床中的一種多發(fā)病和常見(jiàn)病，對(duì)人類的生命健康造成嚴(yán)重威脅[2-3]。

目前在國(guó)內(nèi)，對(duì)血栓疾病治療方法主要有藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療以及機(jī)械取栓。目前臨床常用的抗血栓藥物為他汀類、環(huán)氧化酶抑制劑等藥物，長(zhǎng)期服用毒副作用大。且溶栓藥物一旦使用不當(dāng)，很容易導(dǎo)致消化道及顱內(nèi)出血，甚至全身出血，嚴(yán)重時(shí)將危及生命[4]。

而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是用特殊的傳送系統(tǒng)將支架輸送到需要安放的部位，支架將堵塞的血管開(kāi)放、疏通。但支架手術(shù)后并不等于這個(gè)血管或者這個(gè)部位不會(huì)再次發(fā)生狹窄或者堵塞。患者動(dòng)脈內(nèi)永久性存在金屬異物及機(jī)體持續(xù)炎癥反應(yīng)，都容易導(dǎo)致血管炎癥、血管再狹窄、血栓形成及支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化[5-7]。

最常見(jiàn)的血栓去除技術(shù)為機(jī)械取栓技術(shù)或栓塊旋磨技術(shù)，機(jī)械取栓技術(shù)就是采用特殊裝置將栓塊吸住并拉出的操作，而栓塊旋磨技術(shù)多采用驅(qū)動(dòng)軸帶動(dòng)高速旋轉(zhuǎn)的磨削鉆頭對(duì)栓塊進(jìn)行磨削。上述兩種技術(shù)都具有各自的弊端，機(jī)械取栓技術(shù)難以對(duì)小血栓進(jìn)行去除，而栓塊旋磨技術(shù)在磨削大栓塊的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生比較微小的栓塊，這些小栓塊會(huì)進(jìn)入較細(xì)的血管，造成進(jìn)一步的栓塞，同時(shí)，磨削的過(guò)程無(wú)法對(duì)血管壁、栓塊等具體磨削條件進(jìn)行精細(xì)分析，而且磨削過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致血管壁破損，這就會(huì)造成該處血管發(fā)生感染。

石墨烯具有理想的二維晶體結(jié)構(gòu)，由碳原子以sp2雜化緊密排列而成，厚度僅有0.3 35 4 n m，是目前發(fā)現(xiàn)的最薄的二維材料[8]。石墨烯具有極好的物理性能，其導(dǎo)熱系數(shù)高達(dá)5×103W·m-1·K-1，是金剛石的3倍[9]；石墨烯理論比表面積達(dá)到2 630 m2·g-1；電阻10-6Ω·cm，是目前已發(fā)現(xiàn)的電阻率最小的物質(zhì)[10]；石墨烯具有多種衍生物，氧化石墨烯是由石墨烯氧化而來(lái)的，具有芳香結(jié)構(gòu)，與石墨烯相比，氧化石墨烯的比表面積和層狀結(jié)構(gòu)更大。且具有大量如羰基、羥基、羧基和環(huán)氧基團(tuán)等含氧基團(tuán)[11-12]。氧化石墨烯還具有大的比表面積、良好親水性、優(yōu)良生物特性、較好生物相容性、低細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn)[13]。由于石墨烯及其衍生物特殊的納米結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的物理化學(xué)性能，優(yōu)異的耐腐蝕性和表面化學(xué)結(jié)構(gòu)易調(diào)控性等特性，被廣泛應(yīng)用于電子學(xué)、光學(xué)、磁學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、催化、儲(chǔ)能和傳感器等領(lǐng)域[14-17]。

本研究針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種氧化石墨烯血栓去除盾構(gòu)針及其制備方法。其獨(dú)特的釋放套管及自轉(zhuǎn)針頭設(shè)計(jì)能夠提高旋磨精度，實(shí)現(xiàn)對(duì)大、小血栓進(jìn)行清除并施加溶栓藥物，降低二次栓塞概率及防治血管破損感染；自轉(zhuǎn)針頭上設(shè)置有施藥孔及吸附孔，能在旋磨過(guò)程中施加溶栓藥物及吸附小塊血栓，有效避免血管二次栓塞；另外，在自轉(zhuǎn)針頭上涂覆了氧化石墨烯涂層，增強(qiáng)磨削安全性，避免細(xì)菌侵入，能夠有效進(jìn)行殺菌、抑菌。本研究對(duì)于血栓治療的發(fā)展、推動(dòng)石墨烯在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用具有實(shí)際參考價(jià)值。

1 系統(tǒng)設(shè)計(jì)

1.1 系統(tǒng)總體設(shè)計(jì)

本研究設(shè)計(jì)了一種氧化石墨烯血栓去除盾構(gòu)針，用于去除血管內(nèi)的血栓，包括柔性轉(zhuǎn)軸、固定套、輻射狀柔性桿、自轉(zhuǎn)針頭、吸附總管和施藥總管、激光測(cè)量器、高清攝像頭、以及冷光源等結(jié)構(gòu)。如圖1和圖2所示，該盾構(gòu)針設(shè)置了多個(gè)柔性桿和多個(gè)與之對(duì)應(yīng)的自轉(zhuǎn)針頭，自轉(zhuǎn)針頭包括針頭本體，針頭本體的內(nèi)部具有空腔，空腔內(nèi)設(shè)置有吸附總管和施藥總管。針頭本體的外表面上設(shè)置有多個(gè)具有吸附功能的第一磨削塊和具有施藥功能的第二磨削塊。自轉(zhuǎn)針頭的外表面涂覆有氧化石墨烯材料層。多個(gè)柔性桿和多個(gè)自轉(zhuǎn)針頭構(gòu)成了大范圍旋磨工具，能夠在更加廣泛的區(qū)間進(jìn)行旋磨操作，同時(shí)，由于各個(gè)自轉(zhuǎn)針頭的自動(dòng)動(dòng)作是可控的，操作人員可選擇某個(gè)或某幾個(gè)自轉(zhuǎn)針頭旋轉(zhuǎn)，實(shí)現(xiàn)小范圍的旋磨，提高了旋磨精度。

圖1 氧化石墨烯血栓去除盾構(gòu)針在血管內(nèi)Fig.1 Graphene oxide thrombus removal shield needle in blood vessel

圖2 氧化石墨烯血栓去除盾構(gòu)針的結(jié)構(gòu)Fig.2 Structure of shield tunneling needle for graphene oxide thrombus removal

多個(gè)激光測(cè)量器均勻分布在安裝座的外圓周表面上，激光測(cè)量器通過(guò)光纖與外部的計(jì)算機(jī)相連。計(jì)算機(jī)具有顯示器，激光測(cè)量器測(cè)得的血管內(nèi)壁尺寸、輪廓信息經(jīng)計(jì)算機(jī)轉(zhuǎn)換后形成圖像信息顯示在顯示器上。多個(gè)高清攝像頭均勻分布在安裝座的外圓周表面上，高清攝像頭通過(guò)光纖與外部的計(jì)算機(jī)相連。安裝座上還設(shè)置有多個(gè)冷光源，冷光源的數(shù)量與高清攝像頭的數(shù)量相同，且兩者位置一一對(duì)應(yīng)。同時(shí)，由于設(shè)置了攝像頭和激光測(cè)量器，操作人員能夠通過(guò)顯示器直接觀察到血管內(nèi)部情況，更加方便操作。而針頭本體上設(shè)置了兩種不同的磨削塊，且傾斜的部分低于磨削面部分，且兩個(gè)磨削塊的設(shè)置朝向相反，這就能夠使得在吸附以及施藥過(guò)程不受磨削過(guò)程影響，可以在磨削同時(shí)進(jìn)行小血栓的吸出和溶栓藥物的排進(jìn)。

1.2 釋放套管設(shè)計(jì)

釋放套管包括固定座、拉線、彈性組件等。如圖3所示，釋放套管設(shè)在柔性桿外圍上，用來(lái)控制柔性桿。釋放套管的內(nèi)壁上固定連接有多個(gè)拉線，拉線穿過(guò)柔性轉(zhuǎn)軸并延伸至外部操作人員處，拉線用于控制釋放套管的軸向運(yùn)動(dòng)；釋放套管的軸向移動(dòng)能夠使多個(gè)柔性桿聚攏或散開(kāi)，以此達(dá)到大范圍旋磨的效果。

圖3 釋放套管結(jié)構(gòu)Fig.3 Structure of release casing

1.3 自轉(zhuǎn)針頭設(shè)計(jì)

自轉(zhuǎn)針頭包括針頭本體、轉(zhuǎn)動(dòng)座、施藥孔、吸附孔等。如圖4所示，針頭本體的內(nèi)部具有空腔，空腔內(nèi)設(shè)置有吸附總管和施藥總管；針頭本體的外表面上設(shè)置有多個(gè)具有吸附功能的第一磨削塊和具有施藥功能的第二磨削塊，自轉(zhuǎn)針頭的外表面涂覆有氧化石墨烯材料層。這就增強(qiáng)了磨削安全性，避免細(xì)菌侵入，能夠有效進(jìn)行殺菌、抑菌。

圖4 自轉(zhuǎn)針頭結(jié)構(gòu)Fig.4 Structure of rotating needle

針頭本體的前端部為圓錐狀結(jié)構(gòu)，針頭本體的后端設(shè)置有與柔性桿轉(zhuǎn)動(dòng)連接的轉(zhuǎn)動(dòng)座。轉(zhuǎn)動(dòng)座上設(shè)置有第一通孔和第二通孔，吸附總管和施藥總管分別穿過(guò)第一通孔和第二通孔后進(jìn)入柔性轉(zhuǎn)軸。針頭本體、第一磨削塊、第二磨削塊均采用不銹鋼、碳化鎢、鈷鉻合金或鈦合金等硬質(zhì)、耐磨材料制成。自轉(zhuǎn)針頭的工作運(yùn)轉(zhuǎn)能達(dá)到旋磨血栓、施加溶栓藥物、吸附小塊血栓的目的。

2 制備方法及步驟

（1）制作各個(gè)部件。

（2）制備氧化石墨烯前驅(qū)液：將石墨加入到燒瓶中并進(jìn)行第一次攪拌，攪拌條件為轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時(shí)間2 h。將HClO4、K2Cr2O7連續(xù)緩慢加入，并進(jìn)行第二次攪拌，進(jìn)而向燒瓶中加入去離子水，用硅油液封水浴槽液面，再加入H2O2以除去多余的K2Cr2O7即得到氧化石墨烯前驅(qū)液。在水熱溫度為150～200oC，水熱反應(yīng)時(shí)間為20～30 h的條件下將自轉(zhuǎn)針頭置于氧化石墨烯前驅(qū)液中進(jìn)行涂覆。

（3）對(duì)涂覆后的自轉(zhuǎn)針頭進(jìn)行高溫灼燒并得到具有氧化石墨烯涂層的自轉(zhuǎn)針體。

（4）對(duì)各個(gè)部件進(jìn)行組裝。

3 設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)

3.1 石墨烯材料物理性質(zhì)適合去血栓盾構(gòu)針的性能需求

石墨烯具有完美的二維晶體結(jié)構(gòu)，它是由六個(gè)碳原子圍成的六邊形。碳原子之間由σ鍵連接，結(jié)合方式為sp2雜化，這使得石墨烯具有極其優(yōu)異的力學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)剛性。石墨烯是已知的世上最薄、最堅(jiān)硬的納米材料，它幾乎是完全透明的，且石墨烯面內(nèi)摩擦特性顯示出超潤(rùn)滑的特性[8-10]。

本產(chǎn)品充分利用石墨烯的物理特性，用石墨烯涂覆在自轉(zhuǎn)針頭外層，使其具有以下特點(diǎn)：

①足夠堅(jiān)硬，在血栓去除中不輕易磨損；②避免細(xì)菌侵入，能夠有效進(jìn)行殺菌、抑菌；③表面光滑，不對(duì)血管內(nèi)壁造成損傷性摩擦。

3.2 石墨烯材料安全性良好

眾多研究表明，氧化石墨烯經(jīng)靜脈注射、腹腔注射、口服之后雖然會(huì)在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)、肝臟和脾臟有所滯留，但未見(jiàn)表現(xiàn)出毒性。其與細(xì)胞的相互作用與石墨烯劑量與粒徑大小相關(guān)，尺寸小、濃度稀的石墨烯物質(zhì)較容易對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生作用，反之，大尺寸、多層數(shù)較高密度的石墨烯幾乎不體現(xiàn)細(xì)胞毒性[18-19]。

3.3 產(chǎn)品中柔性桿獨(dú)立的設(shè)計(jì)，滿足多角度旋磨血栓需求，避免感染

本產(chǎn)品設(shè)計(jì)有多個(gè)柔性桿，多個(gè)柔性桿之間相互獨(dú)立，各個(gè)自轉(zhuǎn)針頭相互獨(dú)立，操作人員既可以進(jìn)行大范圍旋磨，也可選擇某個(gè)或某幾個(gè)自轉(zhuǎn)針頭旋轉(zhuǎn)，實(shí)現(xiàn)小范圍的旋磨，提高了旋磨精度，能夠避免血管壁破損造成的感染，從而有效地清除血栓。

3.4 施藥孔設(shè)計(jì)，防止進(jìn)一步的栓塞

傳統(tǒng)的血栓去除器難以對(duì)小血栓進(jìn)行去除，且造成進(jìn)一步的栓塞，同時(shí)，磨削的過(guò)程無(wú)法對(duì)血管壁、栓塊等具體磨削條件進(jìn)行精細(xì)分析，而且磨削過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致血管壁破損，這就會(huì)造成該處血管發(fā)生感染。

本產(chǎn)品設(shè)計(jì)有施藥孔，能在旋磨大塊血栓的同時(shí)，釋放溶栓藥物，消除小塊血栓。

3.5 吸附、施藥過(guò)程不受磨削過(guò)程影響

自轉(zhuǎn)針頭本體上設(shè)置了兩種不同的磨削塊，且傾斜的部分低于磨削面部分，且兩個(gè)磨削塊的設(shè)置朝向相反，這就能夠使得在吸附以及施藥過(guò)程中不受磨削過(guò)程影響，可以在磨削時(shí)同步進(jìn)行小血栓的吸出和溶栓藥物的排進(jìn)。

4 總結(jié)

本研究針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)不足，設(shè)計(jì)了一種氧化石墨烯血栓去除盾構(gòu)針及其制備方法，相對(duì)于其他設(shè)計(jì)，主要有以下幾方面改進(jìn)：一是自轉(zhuǎn)針頭所在柔性桿獨(dú)立設(shè)計(jì)，滿足多角度旋磨血栓需求，實(shí)現(xiàn)對(duì)大小血栓的旋磨，提高了旋磨精度，避免血管破損感染；二是自轉(zhuǎn)針頭上施藥孔及吸附孔設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)能實(shí)現(xiàn)在旋磨過(guò)程中施加溶栓藥物及吸附小塊血栓，有效避免血管二次栓塞，且吸附、施藥過(guò)程不受磨削過(guò)程影響；三是在自轉(zhuǎn)針頭涂覆了氧化石墨烯涂層，能夠避免細(xì)菌侵入，防止感染。

本研究設(shè)計(jì)的氧化石墨烯血栓去除盾構(gòu)針，用石墨烯與醫(yī)療器械結(jié)合的方式以達(dá)到治療血栓類疾病目的。氧化石墨烯有較好生物相容性、低細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn)，使得其作為一種新型材料運(yùn)用到醫(yī)療器械領(lǐng)域當(dāng)中，這對(duì)于醫(yī)療器械領(lǐng)域是一個(gè)很好的啟發(fā)。這樣看來(lái)利用石墨烯材料的優(yōu)良特性，不僅僅局限于血栓類疾病的治療，還可用于更多的臨床治療，例如與針灸針等較精細(xì)的醫(yī)療器械相結(jié)合。本研究對(duì)促進(jìn)石墨烯在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用、治療血栓類疾病具有一定參考價(jià)值。下一步我們將會(huì)對(duì)氧化石墨烯血栓去除盾構(gòu)針進(jìn)行臨床驗(yàn)證，在不斷完善本研究、爭(zhēng)取早日應(yīng)用于臨床治療的同時(shí)，充分發(fā)掘石墨烯在醫(yī)療器械領(lǐng)域的巨大潛力，實(shí)現(xiàn)治療疾病價(jià)值。