載脂蛋白E和MTHFR C677T基因多態(tài)性與精神分裂癥及患者認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)性

李佳 林蔭 吉訓(xùn)琦 康延海 董潔

海南省人民醫(yī)院1精神心理科，3兒科（?？?70000）；2海南省安寧醫(yī)院心理咨詢與治療中心（?？?70206）

精神分裂癥（schizophrenia）是一種嚴(yán)重的精神疾病，該病患者常伴有認(rèn)知功能障礙，并且人均壽命往往達(dá)不到正常人的平均壽命，出現(xiàn)過(guò)早死亡的幾率也是正常人的兩倍之高［1］。目前，精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有研究指出，其發(fā)生與環(huán)境以及遺傳有較大的相關(guān)性，具有80%的遺傳度［2-3］。相關(guān)研究表明，載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）的幾個(gè)等位基因中存在精神分裂癥的危險(xiǎn)等位基因ε4［4］，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T 的基因多態(tài)性也可能造成或促進(jìn)精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展［5］。但尚未有研究明確指出ApoE和MTHFR C677T 基因多態(tài)性與精神分裂癥及患者認(rèn)知功能的具體關(guān)系，所以，本文旨在檢測(cè)ApoE和MTHFR C677T 的基因多態(tài)性，并分析其與精神分裂癥及患者認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2018年1月1日至2020年1月1日期間進(jìn)到海南省人民醫(yī)院和海南省安寧醫(yī)院診治的精神分裂癥患者84 例以及同期到海南省人民醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康人員84 例為研究對(duì)象，患者基本信息見表1，兩組間基本信息情況無(wú)差異。本次病例組研究對(duì)象均經(jīng)過(guò)兩名精神科主治醫(yī)師根據(jù)CCMD?3 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為精神分裂癥，無(wú)合并其他類型的精神障礙診斷?；颊弑救嘶蚧颊呒覍僖呀?jīng)簽署知情同意書。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)知情同意并批準(zhǔn)。

表1 研究對(duì)象基本信息（n=84）Tab.1 Basic information of research objects（n=84）

1.2 方法［6-7］所有研究對(duì)象入組后于清晨空腹抽血，將抽取后的血液使用柱式微量血液基因組DNA 抽提試劑盒對(duì)血液中的DNA 進(jìn)行提取，使用PCR 技術(shù)對(duì)每個(gè)樣本所獲得的ApoE 以及MTHFR C677T 進(jìn)行擴(kuò)增后以供后期檢測(cè)。對(duì)所有研究對(duì)象ApoE 以及MTHFR C677T 基因進(jìn)行測(cè)序并分析。對(duì)所有研究對(duì)象采用MATRICS 成套共識(shí)認(rèn)知功能評(píng)定工具［MATRICS（the measurement andtreat?ment research to improve cognition in schizophrenia）consensus cognitive battery，MCCB］中文版進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)對(duì)所有研究對(duì)象的認(rèn)知功能評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括TMTA、HVLT、BVMT、CPT、Stoop 色詞。對(duì)所有研究對(duì)象的兩種基因多態(tài)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中MTHFR C677T 的基因類型有：CC、CT、TT基因型：ApoE 的基因類型有：ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4 和ε4/ε4 基因型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并使用SPSS 22.0 進(jìn)行分析，以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ApoE 和MTHFR C677T 基因型多態(tài)性比較兩組的ApoE 基因型多態(tài)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組MTHFR C677T 基因型多態(tài)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組ApoE 以及MTHFR C677T 基因多態(tài)性比較結(jié)果Tab.2 Comparison of ApoE and MTHFR C677T gene polymorphism between the two groups of subjects例（%）

2.2 兩組認(rèn)知功能指標(biāo)評(píng)分比較兩組認(rèn)知功能的所有指標(biāo)評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組研究對(duì)象間認(rèn)知功能差異統(tǒng)計(jì)表Tab.3 Statistical table of cognitive function differences between the two groups of subjects ±s

表3 兩組研究對(duì)象間認(rèn)知功能差異統(tǒng)計(jì)表Tab.3 Statistical table of cognitive function differences between the two groups of subjects ±s

變量TMT A HVLT BVMT CPT Stoop 色詞對(duì)照組46.56±8.91 48.59±7.96 47.09±8.49 48.40±7.92 48.92±8.49病例組37.68±7.26 37.41±9.07 37.32±8.29 37.26±9.28 37.67±8.2 t 值7.703 13.987 13.814 13.833 13.237 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 病例組ApoE 和MTHFR C677T 不同基因型認(rèn)知功能指標(biāo)評(píng)分比較病例組不同ApoE 基因型認(rèn)知功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），病例組不同MTHFR C677T 基因型認(rèn)知功能差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4-5。

表4 ApoE 不同基因型認(rèn)知功能評(píng)分結(jié)果Tab.4 Cognitive function scores of different genotypes of ApoE ±s

表4 ApoE 不同基因型認(rèn)知功能評(píng)分結(jié)果Tab.4 Cognitive function scores of different genotypes of ApoE ±s

變量TMTA HVLT BVMT CPT Stoop 色詞ε2/ε2 37.00±3.00 37.00±3.00 44.00±2.00 32.00±11.00 34.00±8.00 ε2/ε3 36.58±5.06 39.33±12.73 36.00±8.06 36.33±10.06 40.58±10.10 ε2/ε4 41.00±3.00 40.50±6.50 41.00±3.00 34.00±4.00 28.00±8.00 ε3/ε3 36.66±8.10 36.76±8.37 36.84±8.31 38.15±9.82 37.89±6.95 ε3/ε4 37.00±8.66 39.83±7.39 37.33±8.89 36.50±6.26 36.25±9.79 ε4/ε4 38.00±2.00 37.00±3.00 36.00±1.02 34.00±2.00 32.00±4.00 F 值0.711 0.739 0.472 0.390 0.763 P 值0.690 0.675 0.824 0.869 0.662

2.4 不同MTHFR C677T基因型的圖示對(duì)MTH?FR C677T 的幾種基因型進(jìn)行檢測(cè)，見圖1。

2.5 ROC 圖分析結(jié)果TMTA 的曲線下方面積為0.590，HVLT 的曲線下方面積為0.596，BVMT 的曲線下方面積為0.604，CPT的面積曲線下方為0.614，Stoop 曲線下方的面積為0.632。見圖2。

3 討論

精神分裂癥是一種嚴(yán)重且常見的精神疾病，該病患者常伴有感知覺、情感和行為的異常，現(xiàn)有研究指出，精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境及遺傳因素密切相關(guān)［8-9］，但其發(fā)病的具體機(jī)制尚不明確［10-11］。ApoE 基因是一種可以構(gòu)成脂蛋白的載脂蛋白成分，它通過(guò)調(diào)控神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)的脂質(zhì)運(yùn)輸、代謝、信號(hào)傳遞等對(duì)大腦某些特定區(qū)域及神經(jīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。ApoE 基因多態(tài)性可能與精神類疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［12］。MTHFR C677T 基因位點(diǎn)的多態(tài)性在目前的研究中較為常見，是現(xiàn)階段基因位點(diǎn)多態(tài)性的研究熱點(diǎn)［13］。MTHFR 是血同型半胱氨酸（HCY）相關(guān)代謝的一個(gè)重要酶，MTHFR C677T 的基因突變會(huì)導(dǎo)致Hcy 發(fā)生變化，進(jìn)而影響到腦血管病的形成或大腦退化類疾病。有相關(guān)研究表明，MTHFR C677T 基因多態(tài)性可能與是否患精神分裂癥及精神分裂癥患者是否存在認(rèn)知功能障礙存在關(guān)系，但未明確指出具體的相關(guān)性。因此，本文就ApoE、MTHFR C677T 的基因多態(tài)性對(duì)是否患有精神分裂癥以及認(rèn)知功能是否存在障礙進(jìn)行具體的分析。

表5 MTHFR C677T 不同基因型認(rèn)知功能評(píng)分結(jié)果Tab.5 Cognitive function scores of different MTHFR C677T genotypes ±s

表5 MTHFR C677T 不同基因型認(rèn)知功能評(píng)分結(jié)果Tab.5 Cognitive function scores of different MTHFR C677T genotypes ±s

CCCTTTF 值P 值9.67±5.9438.44±7.1835.92±7.1627.279＜0.001變量TMTA HVLT BVMT CPT Stoop 色詞3 40.07±7.68 39.87±7.62 41.07±9.48 40.40±6.05 38.88±8.52 37.91±6.08 39.38±7.44 39.69±8.05 35.32±9.33 35.66±9.57 32.68±8.95 34.73±7.80 11.243 4.324 17.462 6.292＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

圖1 MTHFR C677T 基因型圖Fig.1 MTHFR C677T genotype

圖2 認(rèn)知功能與精神分裂癥之間的ROC 曲線關(guān)系Fig.2 ROC curve relationship between cognitive function and schizophrenia

對(duì)進(jìn)入海南省人民醫(yī)院和海南省安寧醫(yī)院進(jìn)行檢查并診斷為精神分裂癥的患者進(jìn)行兩種基因型進(jìn)行分析，得到的結(jié)果是精神分裂癥患者ApoE的基因型最多的是ε3/ε3，對(duì)患者的基因型以及認(rèn)知功能間的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患有精神分裂癥的患者ApoE 基因型與認(rèn)知功能以及是否患病無(wú)相關(guān)性，這與何璐、ZOKAEI 等在研究中得出的結(jié)果相類似［14-15］，尚未發(fā)現(xiàn)ApoE 的基因型與精神分裂癥以及患者認(rèn)知功能具有相關(guān)性。據(jù)相關(guān)研究表明，ApoE 的ε4 對(duì)于精神類患者的認(rèn)知功能會(huì)造成影響，但是并未有研究表明ApoE 的基因多態(tài)性與精神分裂癥間具有相關(guān)性，此結(jié)果證明了患者患有精神分裂癥出現(xiàn)或遺傳導(dǎo)致的ApoE 基因多態(tài)性與疾病間無(wú)明確的相關(guān)性。對(duì)所有患者的MTHFR C677T 基因型進(jìn)行檢測(cè)，得到的結(jié)果是患者的幾種基因型與是否患有精神分裂癥具有相關(guān)性，精神分裂癥患者的體內(nèi)大多是CT、TT這兩種基因型，而在正常健康人體內(nèi)的基因型多為CT，思思及謝育坤等學(xué)者的研究中也指出這一現(xiàn)象［16-17］，即在精神分裂癥患者體內(nèi)大多會(huì)出現(xiàn)MTHFR C677T基因多態(tài)性的現(xiàn)象。在此基礎(chǔ)上，對(duì)這幾種基因型的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能進(jìn)行檢測(cè)，得到的結(jié)果是TT 基因型的患者認(rèn)知功能比CT、CC 基因型的患者認(rèn)知功能損失更加嚴(yán)重，其進(jìn)行兩兩比較，顯示三者的基因型的認(rèn)知功能比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示在記憶以及注意力等方面，TT 型基因更加顯示出較低的水平，汪明玉、王衛(wèi)平、張艷玲等［18-20］在實(shí)驗(yàn)中對(duì)患者的幾種基因型的檢測(cè)結(jié)果圖進(jìn)行分析，認(rèn)為MTHFR C677T 的基因多態(tài)性可能參與了精神分裂癥的發(fā)病以及與患者認(rèn)知功能受損有相關(guān)性。其主要的作用機(jī)制或跟它通過(guò)基因多態(tài)性而影響了后續(xù)的基因表達(dá)過(guò)程而導(dǎo)致MTHFR 的酶的活性中心發(fā)生變化而導(dǎo)致在參加Hcy 的發(fā)生時(shí)酶的作用發(fā)生變化，而導(dǎo)致其作用發(fā)生失活或結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生變化而導(dǎo)致反應(yīng)無(wú)法正常進(jìn)行進(jìn)而導(dǎo)致代謝無(wú)法正常進(jìn)行進(jìn)而影響到腦部的變化發(fā)生病變。

本研究也存在一定的局限性，病例數(shù)量較少，收集的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也較少，且病例僅于兩家醫(yī)院采集，具有區(qū)域性、地方性等缺點(diǎn)，不具備代表性。

綜上所述，ApoE 基因多態(tài)性與患精神分裂癥以及認(rèn)知功能無(wú)相關(guān)性，MTHFR C677T 基因多態(tài)性與患精神分裂癥以及認(rèn)知功能有相關(guān)性。本文數(shù)據(jù)不具備廣泛代表性，ApoE 基因多態(tài)性和MTHFR C677T 基因多態(tài)性與患精神分裂癥以及認(rèn)知功能是否具有相關(guān)性及其之間存在怎樣的相關(guān)性還需繼續(xù)探索。