RNA病毒感染性疾病的皮膚表現(xiàn)

劉力豪，宗文凱，崔盤根，陳 敏

RNA病毒，根據(jù)巴爾的摩病毒分類系統(tǒng)可分為正義單鏈RNA病毒、反義單鏈RNA病毒、雙鏈RNA病毒及單鏈逆轉(zhuǎn)錄病毒。RNA病毒所致的傳染病在引起機(jī)體不同器官系統(tǒng)損害的同時(shí)，也可引起皮膚黏膜損害，且皮損種類多，表現(xiàn)復(fù)雜。部分RNA病毒所致傳染病早期可能僅有皮膚黏膜表現(xiàn)，易發(fā)生誤診、漏診以致延誤有效的治療，最終導(dǎo)致疾病的播散。本文就以RNA病毒感染所致傳染病伴隨的皮膚黏膜表現(xiàn)或其典型皮膚表現(xiàn)及其可能的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 正義單鏈RNA病毒

1.1 冠狀病毒（coronavirus）

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus，SARSCoV）和SARS-CoV-2可產(chǎn)生嚴(yán)重的下呼吸道感染，且可引起大規(guī)模爆發(fā)[1]。嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）是由SARS-CoV引起的一種以發(fā)熱及呼吸道癥狀為主的急性傳染病。有報(bào)道2例SARS患者在發(fā)病后5 d出現(xiàn)玫瑰紅色丘疹，直徑2～3 mm，外有紅暈，壓之不褪色，分布于雙上肢及面頸部，無疼痛及瘙癢等不適。隨后褪至暗紫色，并逐漸縮小，紅暈擴(kuò)大。持續(xù)到第3周仍未完全消退。結(jié)合患者病史，考慮與SARS感染相關(guān)[2]。2019冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）是由SARS-CoV-2感染所致的以發(fā)熱、干咳等癥狀為主，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)多器官衰竭甚至死亡的疾病。COVID-19相關(guān)的皮膚黏膜表現(xiàn)包括斑丘疹、蕁麻疹樣、水痘樣水皰、網(wǎng)狀青斑及紫癜樣皮損。皮損一般見于病情活動(dòng)期，可在數(shù)日內(nèi)消退，多伴有瘙癢癥狀[3]。另有報(bào)道COVID-19患者出現(xiàn)手足末端水腫性紅斑、水皰、血皰、黑痂，伴有疼痛不適，被稱為凍瘡樣皮損（chilblain-like lesions，CLL）。一般是在病程晚期出現(xiàn)，平均持續(xù)12.7 d，皮損可自行好轉(zhuǎn)，多見于兒童及青少年[4]。皮損相關(guān)機(jī)制目前尚未明確，有學(xué)者提出可能與異常補(bǔ)體激活及在微血管中沉積導(dǎo)致血管損傷相關(guān)[5]。有COVID-19患兒在病程第2～4周出現(xiàn)川崎病樣表現(xiàn)，也被稱為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征，此類表現(xiàn)考慮可能與延遲免疫激活導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)[6]。目前就皮膚黏膜損害與COVID-19病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性尚未有定論[3]。

1.2 寨卡病毒

寨卡病毒（zika virus，ZIKV）感染者會(huì)出現(xiàn)低熱、皮損、關(guān)節(jié)疼痛和結(jié)膜炎等癥狀。ZIKV感染相關(guān)皮損通常為紅色斑疹、丘疹、斑丘疹，呈圓形至橢圓形或網(wǎng)狀分布，壓之褪色，伴有劇烈瘙癢。常先出現(xiàn)軀干部，后擴(kuò)散至面部、四肢，隨后可泛發(fā)全身。皮損多在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后1～2 d內(nèi)出現(xiàn)，隨后2～3 d后逐漸緩解，平均持續(xù)6 d。皮損消退伴細(xì)小脫屑，消退后無瘢痕形成或色素改變。瘙癢癥狀一般在皮損消退后3～5 d緩解[7,8]。不典型皮損包括風(fēng)團(tuán)、口腔黏膜潰瘍、因ZIKV免疫介導(dǎo)的血小板減少引起皮膚黏膜出血表現(xiàn)。相關(guān)皮損可能與ZIKV在真皮巨噬細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)復(fù)制而觸發(fā)初始免疫反應(yīng)，或ZIKV在角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)復(fù)制躲避宿主免疫應(yīng)答相關(guān)[8]。有ZIKV感染患者在痊愈后可出現(xiàn)點(diǎn)滴型銀屑病或泛發(fā)性膿皰型銀屑病，這些患者無銀屑病既往史或家族史，考慮可能與角質(zhì)形成細(xì)胞源性炎癥遞質(zhì)的刺激作用及在皮膚中的多功能T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)[9]。

1.3 登革病毒

登革熱是由登革病毒（dengue virus）引起的急性傳染病，臨床表現(xiàn)多為高熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉疼痛。于發(fā)熱后 3～7 d在顏面、四肢出現(xiàn)充血性皮損或點(diǎn)狀出血疹，典型皮損為四肢的針尖樣出血點(diǎn)，或融合成片的紅斑疹，疹間可見散在片狀正常皮膚，稱為“皮島”，亦可出現(xiàn)不同程度的皮膚或黏膜出血現(xiàn)象。有推測(cè)是特異 CD8+T 淋巴細(xì)胞高度活化增殖，同時(shí)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原通過病毒特異性CD4+及CD5+T淋巴細(xì)胞相關(guān)性循環(huán)轉(zhuǎn)移到皮膚上進(jìn)行表達(dá)[10]。也有推測(cè)皮損出現(xiàn)的機(jī)制為病毒復(fù)制增殖引起的兩次病毒血癥，導(dǎo)致的炎性遞質(zhì)釋放，使皮膚血管通透性增加、組織水腫、毛細(xì)血管破裂而引起相關(guān)皮損[11]。

1.4 丙型肝炎病毒

慢性丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV）所致，可伴隨皮膚損害，包括混合性冷球蛋白血癥（mixed cryoglobulinemia，MC）、遲發(fā)性皮膚卟啉?。╬orphyria cutanea tarda，PCT）等。MC表現(xiàn)為下肢皮膚痛性可觸及性紫癜、瘀斑及潰瘍，考慮可能HCV-IgG抗體與HCV-脂蛋白復(fù)合物刺激形成免疫復(fù)合物所致。PCT表現(xiàn)包括皮膚脆性增加、光敏性皮損、色素沉著，曝光部位可有水皰或大皰形成，可能病因包括HCV感染影響肝臟功能受損、肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致尿卟啉原脫羧酶活性降低、肝臟自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)等[12]。也有報(bào)道，HCV感染也與扁平苔蘚、多形紅斑、過敏性紫癜、白塞病、結(jié)節(jié)性癢疹、皮膚瘙癢癥、蕁麻疹及壞疽性膿皮病等疾病有關(guān)，但目前相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不清楚[13]。

1.5 腸道病毒

腸道病毒（enterovirus）可引起手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD），主 要 表 現(xiàn) 為 發(fā)熱、乏力及皮損等癥狀，其中以柯薩奇病毒A-16（coxsackievirus-A16，CV-A16）與腸道病毒71型最常見。HFMD平均潛伏期3～5 d，一般1周內(nèi)痊愈。典型皮損為掌跖、口腔黏膜、臀部等部位出現(xiàn)紅色至暗紅色斑丘疹、皰疹，皰內(nèi)少量渾濁液體，米粒至豆粒大小，周圍有紅暈，不痛不癢，皮損消退后無結(jié)痂或色素改變。腸道病毒感染人體后，與咽部、腸道上皮細(xì)胞表面病毒受體相結(jié)合，隨后病毒復(fù)制并釋放入血，播散到皮膚及黏膜而引起皮損[14]。而CV-A6、CV-A10血清型所引起的HFMD皮損不典型，皮損廣泛且嚴(yán)重，可累及軀干、口周及四肢，可為紫癜、瘀斑，甚至是大皰或指甲脫落，伴有明顯瘙癢，消退期可出現(xiàn)脫屑、色素沉著等。然而目前針對(duì)脫甲的機(jī)制尚不明確，可能與大量病毒復(fù)制導(dǎo)致甲基質(zhì)的破壞有關(guān)[15]。腸道病毒導(dǎo)致HFMD時(shí)可合并多形紅斑，考慮可能是腸道病毒感染后機(jī)體出現(xiàn)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁的通透性增高，引起相應(yīng)癥狀[16]。

2 反義單鏈RNA病毒

2.1 甲型流感病毒

甲型流感病毒（influenza A）可導(dǎo)致甲型流行性感冒（甲流），主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛及全身不適。但皮損并非甲流的常見臨床表現(xiàn)，僅見于2%的甲流患者，且通常為兒童。相關(guān)皮損常表現(xiàn)為粉紅至暗紅色斑疹、斑丘疹及紫癜，可局限于軀干部位或泛發(fā)全身，可伴或不伴癢感，痊愈后皮損可完全消退[17]。有報(bào)道甲流與過敏性紫癜及川崎病相關(guān)，其中血管炎癥表現(xiàn)考慮與淋巴細(xì)胞亞群異?；虿《靖腥緦?dǎo)致細(xì)胞因子失衡相關(guān)，特別是Th1及Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子[18,19]。也有報(bào)道甲流與伴發(fā)嗜酸粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹綜合征（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、Gianotti-Crosti綜合征（Gianotti-Crosti syndrome，GCS）等相關(guān)，但相關(guān)機(jī)制尚不清楚[20,21]。

2.2 埃博拉病毒

埃博拉病毒（ebola virus）可導(dǎo)致埃博拉出血熱，患者常在發(fā)熱后第4～6 d出現(xiàn)特征性麻疹樣皮損、斑丘疹，呈暗紅色，主要分布在雙側(cè)上肢的近端屈側(cè)以及雙側(cè)大腿處或頭部，隨后全身泛發(fā)，局部融合成片。皮損在數(shù)天至 2 周內(nèi)消退并脫屑，且以掌跖部位為主，部分患者的皮損可長(zhǎng)期遺留色素沉著。其他皮膚表現(xiàn)包括紫癜、瘀斑和眼睛、口咽部的黏膜病變[22]。重癥患者可見皮膚瘀斑、皮下血腫及結(jié)膜出血等出血表現(xiàn)。皮損相關(guān)機(jī)制可能是病毒在局部淋巴結(jié)及全身淋巴系統(tǒng)增殖、刺激機(jī)體產(chǎn)生及釋放大量細(xì)胞因子及趨化因子，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增加，最后引起彌散性血管內(nèi)凝血[10]。但皮損改變可能是非特征性皮膚變化，不可作為疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床判斷病情及治療效果的依據(jù)[23]。

2.3 麻疹病毒

麻疹病毒（measles virus）可引起麻疹，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸道癥狀、眼結(jié)合膜炎及典型皮膚黏膜損害，可伴發(fā)肺炎、亞急性硬化性全腦炎等并發(fā)癥[24]。麻疹黏膜斑（Koplik斑）是麻疹早期特征性表現(xiàn)，多在發(fā)疹前1～2 d出現(xiàn)，位于第二磨牙對(duì)面的頰黏膜上，直徑為0.5～1 mm的灰白色小點(diǎn)，周圍有紅暈，可增多后融合成片，在發(fā)疹后第2天消退。發(fā)熱2～4 d開始出現(xiàn)典型皮損，先出現(xiàn)于耳后、發(fā)際、面部，隨后蔓延至軀干和四肢。為玫瑰色斑丘疹，壓之褪色，可相互融合，疹間皮膚正常。出疹后3～5 d內(nèi)皮損按出疹順序逐漸消退，消退后留有褐色色素沉著及細(xì)小糠樣脫屑。皮膚黏膜損害與毛細(xì)血管內(nèi)病毒抗原堆積及細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫反應(yīng)相關(guān)，因此細(xì)胞免疫受損的患者可能不會(huì)出現(xiàn)或延遲出現(xiàn)特征性皮損[25]。

3 雙鏈RNA病毒

3.1 輪狀病毒

輪狀病毒（rotavirus）可引起輪狀病毒腸炎，常見癥狀為腹瀉、嘔吐及發(fā)熱，也可引起心、肝、腦、腎等腸道外多系統(tǒng)功能損害，嚴(yán)重可致死[26]。有報(bào)道嬰兒出現(xiàn)輪狀病毒腸炎合并Sweet綜合征，考慮與輪狀病毒感染后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生促炎因子，特別是白細(xì)胞介素-1、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子及α干擾素進(jìn)而介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫有關(guān)[27]。輪狀病毒可引起過敏性紫癜，與輪狀病毒作為抗原引起的變態(tài)反應(yīng)相關(guān)[28]。成人輪狀病毒感染后出現(xiàn)泛發(fā)斑丘疹，消退后伴頭皮糠樣脫屑，手足部出現(xiàn)手、襪套樣脫屑；也有報(bào)道輪狀病毒與GCS、嬰兒急性出血性水腫等相關(guān)，但相關(guān)機(jī)制尚未明確[26]。

4 單鏈逆轉(zhuǎn)錄病毒

4.1 人免疫缺陷病毒

人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）急性期感染是指體內(nèi)存在HIV病毒但抗體尚未陽轉(zhuǎn)的階段。急性期患者一般在感染后1～4周內(nèi)出現(xiàn)癥狀，持續(xù)2～3周。常見癥狀包括發(fā)熱、乏力、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常及皮膚黏膜損害等[29]。急性期患者多在發(fā)熱后2～3 d出現(xiàn)皮損，為數(shù)量不等的直徑5～10 mm橢圓形或圓形粉紅色至暗紅色斑疹、斑丘疹，邊界清晰，無瘙癢。主要分布在上胸部，尤其是領(lǐng)圈部位，也可見于頭面部，四肢少見。一般持續(xù)5～8 d后逐漸好轉(zhuǎn)。部分患者可在口腔黏膜、外陰等部位出現(xiàn)紅斑、潰瘍[30]。有研究推測(cè)急性期皮損與CD8+T淋巴細(xì)胞在局部皮損浸潤(rùn)或急性期患者的淋巴組織中的CD1a+樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生增加并分泌炎性因子相關(guān)。此外，HIV病毒感染相關(guān)皮膚病還包括炎癥性皮膚病、繼發(fā)性感染性皮膚病及腫瘤等（表1）[31]。

表1 HIV感染相關(guān)皮膚病

5 小結(jié)

綜上所述，RNA病毒所致傳染病相關(guān)皮膚黏膜損害表現(xiàn)多樣，可伴有發(fā)熱、瘙癢癥狀，需要與不同病原體所致的感染性疾病及非感染性疾病進(jìn)行鑒別[4,11,17]（表2）。如今大部分皮損形成機(jī)制未明確，多數(shù)發(fā)疹樣皮膚表現(xiàn)與機(jī)體對(duì)病毒的高度敏感性相關(guān)[17]，尚有待進(jìn)一步研究。部分RNA病毒感染后首發(fā)的臨床表現(xiàn)可僅有皮膚黏膜損害，對(duì)早期識(shí)別、診斷有較大的臨床意義，可阻止疾病進(jìn)展和限制疾病進(jìn)一步傳播。因此在臨床工作中，需要皮膚科醫(yī)生提高警惕性，拓展診療思路，需要詳細(xì)詢問現(xiàn)病史及體格檢查，特別是流行病學(xué)史、藥物使用史及皮損的表現(xiàn)及變化等，進(jìn)一步提高對(duì)疾病的診斷和鑒別能力，避免誤診、誤治。

表2 根據(jù)皮損表現(xiàn)的鑒別診斷