經(jīng)典型Kaposi肉瘤合并獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病一例

朱建建，李 昕，陳霄霄，袁 佳，龍 劍，何 平，杜 維

Kaposi肉瘤（Kaposi sarcoma，KS）是一種少見的中間型血管內(nèi)皮瘤，由奧地利皮膚病學家Kaposi于1872年首先報道，病灶多位于下肢，稱之為特發(fā)性皮膚多灶性肉瘤[1]。該病在我國較為罕見，主要發(fā)生于新疆地區(qū)。而反應(yīng)性穿通性膠原?。╮eactive perforating collagenosis，RPC）表現(xiàn)為變性的膠原從真皮穿出表皮的穿通性皮膚病，分遺傳型和獲得型。遺傳型多累及兒童，獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病（acquired reactive perforating collagenosis，ARPC）常發(fā)生于成人，多合并系統(tǒng)疾病[2]，上述兩種疾病同時發(fā)生于1例患者的報道較為少見，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，男，56歲，湖南常德桃源縣人。因全身紅斑、丘疹伴瘙癢1年余，外陰紫紅斑8個月，加重伴腫脹2個月，于2019年1月18日就診。1年余前，無明顯誘因患者軀干、四肢出現(xiàn)散在的綠豆至黃豆大小紅斑及丘疹，伴瘙癢，無畏寒、發(fā)熱等，按濕疹外用藥物（具體不詳）治療后，瘙癢稍緩解，紅斑、丘疹部分消退。8個月前，陰囊出現(xiàn)瘙癢性紫紅斑，自行外用多種藥物治療后瘙癢稍緩解。5個月前外用藥后出現(xiàn)陰囊糜爛、滲液，瘙癢加重并出現(xiàn)疼痛。門診按濕疹樣皮炎、接觸性皮炎伴感染，給予甲潑尼龍注射液40 mg每日1次靜脈滴注，枸地氯雷他定8.8 mg每日1次、多西環(huán)素膠囊100 mg每日2次口服治療。1周后，陰囊腫脹、糜爛滲液明顯減輕，干涸結(jié)痂，軀干紅斑、丘疹部分消退，瘙癢減輕，糖皮質(zhì)激素減量至醋酸潑尼松30 mg/d口服，患者拒絕進一步檢查以明確診斷。醋酸潑尼松每5日減10 mg至停藥，患者軀干部丘疹有所消退。2個月前，患者因上呼吸道感染后，軀干部丘疹復發(fā)增多伴瘙癢，外陰及四肢出現(xiàn)紫紅斑、腫脹伴疼痛，出現(xiàn)排尿困難、尿少、尿中斷等癥狀?；颊咦云鸩∫詠?，無畏寒發(fā)熱，精神食納尚可，大便正常，體重無明顯變化。既往有2型糖尿病、慢性乙型肝炎病史10余年，長期口服二甲雙胍、阿卡波糖、格列齊特等藥物降糖治療，血糖控制基本穩(wěn)定。否認疫區(qū)居住史；無輸血、吸毒及冶游史。無藥物過敏史，無毒物及有害物質(zhì)長期接觸史。系統(tǒng)查體：生命體征平穩(wěn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及增大，心、肺、腹無異常，雙下肢輕度非凹陷性腫脹。皮膚科情況：軀干部及四肢散在紅色丘疹及少量抓痕；陰囊及陰莖腫脹明顯，陰囊紫紅斑，表面有數(shù)個黃綠色圓形痂皮；左下肢脛前近膝關(guān)節(jié)處可見數(shù)個群集分布的紫紅色孤立性結(jié)節(jié)，觸之較硬，右下肢脛前散在分布紫色斑及丘疹；雙手背、雙足背非凹陷性水腫，雙手第5指近端背側(cè)、左足背可見邊界清楚的紫紅斑，皮溫不高，壓之不褪色（圖1）。

圖1 經(jīng)典型Kaposi肉瘤合并獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者臨床表現(xiàn)

實驗室及輔助檢查：血常規(guī)中血紅蛋白111.0 g/L（正常值130～175 g/L），嗜酸粒細胞百分率6.3%（0.4%～8%），動態(tài)紅細胞沉降率83 mm/1 h（≤15 mm/1 h）；血生化示白蛋白35.0 g/L（40～55 g/L），血 鉀3.35 mmol/L（3.5～5.3 mmol/L），尿 酸500 μmol/L（180～440 μmol/L），乙型肝炎病毒（HBV）-DNA 1.14×104copy/ml（＜100 copy/ml）；腫瘤標志物鐵蛋白407.19 ng/ml（0～322 ng/ml）。二便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、免疫相關(guān)檢測、血糖、C反應(yīng)蛋白、類風濕因子、抗O抗體、凝血功能均正常。丙肝病毒抗體、梅毒螺旋體血清學檢測、人免疫缺陷病毒抗體（HIV-Ab）檢測均正常。心電圖示不完全性右束支傳導阻滯。肺部、盆腔及陰囊計算機斷層掃描示：雙下肺部炎癥，胸膜肥厚，縱隔及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增大。腹部及雙腎彩色超聲多譜勒示：脂肪肝、脾稍大、左腎錯構(gòu)瘤、前列腺炎、雙側(cè)附睪頭囊腫、右側(cè)睪丸多發(fā)囊腫。雙下肢動脈及深靜脈彩色超聲多譜勒未見明顯異常。

陰囊及左小腿紫紅斑組織病理示：真皮內(nèi)腫瘤細胞呈團塊狀浸潤，瘤體主要由梭形細胞和血管組成，梭形細胞縱橫交錯排列，有異形性，偶見核分裂像，瘤體內(nèi)可見裂隙狀管腔，腔內(nèi)可見紅細胞；梭形細胞間可見外滲的紅細胞及含鐵血黃素沉積，間質(zhì)內(nèi)少量炎性細胞浸潤（圖2）。免疫組化染色示：腫瘤細胞CD31、CD34、HHV-8陽性表達，D2-40部分表達，caldesmon陰性；核增殖相關(guān)抗原（Ki-67）約10%陽性（圖3）。

圖2 經(jīng)典型Kaposi肉瘤合并獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者陰囊皮損組織病理

圖3 經(jīng)典型Kaposi肉瘤合并獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者陰囊皮損免疫組化

背部丘疹組織病理示：表皮中央凹陷，內(nèi)含角質(zhì)物、淋巴細胞及變性的膠原，兩側(cè)可見角化不全及棘層稍增厚，其下方真皮內(nèi)可見變性的膠原穿向表皮（圖4a），Masson染色示藍色膠原纖維穿出表皮（圖4b），彈性纖維染色陰性。

圖4 經(jīng)典型Kaposi肉瘤合并獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者背部皮損組織病理

診斷：①經(jīng)典型Kaposi肉瘤（陰囊、四肢紫紅斑）；②獲得性反應(yīng)性穿通性膠原?。ū巢壳鹫睿Ｖ委煟杭诐娔猃堊⑸湟?0 mg/d靜脈滴注，雷公藤多苷20 mg每日3次、沙利度胺片20 mg每日2次、枸地氯雷他定8.8 mg每日1次口服，抗炎及止癢對癥治療。治療2 d后軀干紅斑有所消退，但瘙癢無改善?；颊咭蚪?jīng)濟原因回當?shù)蒯t(yī)院診治（具體治療方案不詳），6個月后病情無好轉(zhuǎn)，后失訪。

討論

Kaposi肉瘤（KS）臨床上分4型：經(jīng)典型或慢性地方型，獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關(guān)型或與AIDS相關(guān)的流行型，非洲地方型或淋巴結(jié)病相關(guān)型，醫(yī)源性或移植相關(guān)型[3]。經(jīng)典型多發(fā)生于＞60歲的男性，病變主要位于下肢遠端，尤其是足部[4]。該型患者主要集中在東歐和地中海沿岸，我國主要集中于新疆地區(qū)，病程平均為8～10年，發(fā)展較為緩慢，預后較好。本例為56歲男性，湖南常德人，無長期外地居住史，皮損發(fā)生于四肢及外陰，HIV-Ab為陰性，無移植及長期服用免疫抑制劑史，故屬于經(jīng)典型KS。

KS發(fā)病與HIV轉(zhuǎn)換基因、細胞因子和人皰疹病毒8（human herpes virus 8，HHV-8）有關(guān)，腫瘤染色基因M和擴散因子在KS發(fā)病機制中有重要作用，常常與HIV轉(zhuǎn)換基因產(chǎn)物和其他細胞因子[包括白細胞介素（IL）-1、腫瘤壞死因子（TNF）、IL-6、6FGF]共同作用[5]。尤其是HHV-8可能是KS重要的致病因子。張德志[6]研究表明KS 的高發(fā)病率與HHV-8的高感染率有一定的相關(guān)性；Henandez-Sierra等[7]指出，對于HHV-8血清學陽性受者，其KS發(fā)病風險比未受感染者高50倍。本例患者皮損免疫組化染色示HHV-8陽性表達，與大多數(shù)文獻一致，證實了上述論斷。

KS是多中心腫瘤，皮膚和黏膜常有多發(fā)性血管性結(jié)節(jié)，可從局限于四肢的皮膚表現(xiàn)發(fā)展至廣泛的皮膚和內(nèi)臟疾病。經(jīng)典型病變主要位于下肢遠端，尤其是足部,進展緩慢，可向肢體近端延伸。早期表現(xiàn)為淡紅、紫羅蘭色或藍黑色斑或斑片，并融合成斑塊狀或結(jié)節(jié)狀，表面可形成潰瘍，常伴有肢體的非凹陷性水腫[4]，但累及外生殖的報道少見。Attwa等[8]報道6例經(jīng)典型KS患者中2例累及陰莖及陰囊，主要表現(xiàn)為紅紫色到藍色結(jié)節(jié)。其他類型如丘疹、斑塊和疣狀損害并不常見，常累及的部位是陰莖龜頭、包皮、冠狀溝、陰莖體、系帶和尿道口，一些患者因積累面積較大而導致陰莖體積增大和淋巴水腫[9]。本例患者主要累及外生殖器，包括陰莖、尿道、包皮及陰囊，呈紫紅斑及結(jié)節(jié)樣改變，同時四肢及手足均出現(xiàn)淋巴水腫。

KS的組織病理主要表現(xiàn)為梭形細胞增生，縱橫交錯排列，裂隙樣腔隙結(jié)構(gòu)，紅細胞外滲，含鐵血黃素沉積以及慢性炎性細胞浸潤。腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞標志物常有不同程度的陽性，其中CD34、CD31最為穩(wěn)定，HHV-8抗體陽性也有助于KS的診斷。根據(jù)其發(fā)展可分成3個可相互重疊的階段：斑片期、斑塊期及結(jié)節(jié)期。斑片及斑塊期梭形細胞增生不明顯，形態(tài)學缺少特異性，往往難以明確診斷。結(jié)節(jié)期病變可累及真皮全層甚至皮下組織，血管增生更明顯，血管腔擴張，邊緣不整齊，血管周圍見增生的梭形細胞，梭形細胞可有一定異形性，梭形細胞之間紅細胞外滲及含鐵血黃素沉積較明顯，炎性細胞浸潤更密集[10]。本例患者皮損既有斑片、斑塊也有結(jié)節(jié)表現(xiàn)，取材部位為結(jié)節(jié)處，具有結(jié)節(jié)期典型的組織病理改變，結(jié)合免疫組化染色均支持KS診斷。患者在本次就診前曾出現(xiàn)過陰囊糜爛、滲出，確診后分析，當時的癥狀可能就是KS不同階段的臨床表現(xiàn)，而并非單純的刺激性接觸性皮炎。前期四肢表現(xiàn)為淡褐或紫褐色斑片亦有可能是KS斑片期改變，但患者瘙癢癥狀明顯，接診者很容易誤認為搔抓后導致的瘀斑或色素沉著。因此，在疾病早期階段和對KS認識不足等一系列復雜情況下，KS極易被漏診或誤診。

本例患者同時合并獲得性反應(yīng)性穿通性膠原?。ˋRCP）。ARCP是一種膠原經(jīng)表皮排出的穿通性皮膚病，伴或不伴系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)為中心出現(xiàn)臍凹的丘疹，覆以不易剝脫的角栓及痂皮，全身瘙癢嚴重。組織病理學可見表皮缺損，痂皮內(nèi)可見變性的膠原纖維由真皮乳頭穿出表皮；Masson三色染色顯示藍色膠原纖維從由真皮穿出表皮，而彈性纖維染色為陰性[2]。成人期發(fā)病的患者多合并有嚴重的糖尿病、慢性腎衰竭、肝病、結(jié)核樣麻風、艾滋病、霍奇金病、惡性腫瘤、肝炎、肝硬化、腎衰竭、肺纖維化、甲狀腺功能減退或甲狀旁腺功能亢進等[11]。本例患者有糖尿病、慢性乙型肝炎病史多年，可能與ARCP的發(fā)生有關(guān)，但與KS發(fā)病的關(guān)系尚不清楚?；颊唣W及搔抓后繼發(fā)皮損改變或KS早期的不典型等因素影響，無法區(qū)分二者發(fā)病的先后順序，迄今為止尚無KS合并ARCP的報道。

KS需要與假性KS、梭形細胞血管瘤、Kaposi樣血管內(nèi)皮瘤、上皮樣血管內(nèi)皮瘤、血管肉瘤、黑素瘤等相鑒別，可通過組織病理、腫瘤細胞表達標志物、血管造影等方法進行區(qū)分。本例患者血管超聲未見異常，組織病理見異形梭形細胞及裂隙樣結(jié)構(gòu)、HHV-8陽性這些特點可以與假性KS鑒別。

KS的治療應(yīng)依據(jù)不同臨床類型制定個體化方案，但缺乏標準化指南，治療遠期療效欠佳。其預后與臨床類型、機體的免疫功能、疾病所處的階段及有無機會性感染有關(guān)。經(jīng)典型KS病程長，呈惰性發(fā)展，約2%播散至內(nèi)臟[12]。本例患者從6個月后隨訪情況來看，KS病情進展較緩慢，ARCP在對癥支持治療后有所好轉(zhuǎn)，但仍反復發(fā)作，可能與患者合并有慢性系統(tǒng)疾病相關(guān)。