Q開(kāi)關(guān)1064nm點(diǎn)陣激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療中重度黃褐斑臨床療效分析

屈歡歡，高 妮，魯美恒，景 煥，李 凱，高 琳

黃褐斑是一種慢性獲得性色素增加性疾病，男女比例約為1:9[1]，表現(xiàn)為面部對(duì)稱性黃褐色斑片，常出現(xiàn)在面頰、前額、上唇、鼻部和下頜等部位，影響美觀且治療困難[2]。Q開(kāi)關(guān)1064nm激光大光斑低能量模式為黃褐斑的常用治療方法之一，臨床應(yīng)用廣泛，但因其維持療效需要多次治療，長(zhǎng)期的治療可能引起色素減退而有所爭(zhēng)議。Q開(kāi)關(guān)1064nm點(diǎn)陣激光是調(diào)Q1064nm激光的另一治療模式，點(diǎn)陣技術(shù)與調(diào)Q激光的結(jié)合旨在減少能量蓄積而降低不良反應(yīng)的發(fā)生。第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院使用Q開(kāi)關(guān)1064nm點(diǎn)陣激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年1月—12月來(lái)第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院就診的黃褐斑患者60例，將患者隨機(jī)分為4組，每組15例，分別為口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開(kāi)關(guān)1064nm FS20激光組（氨甲環(huán)酸片＋FS20）、口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開(kāi)關(guān)1064nm R28激光組（氨甲環(huán)酸片＋R28）、Q開(kāi)關(guān)1064nm FS20激光組（FS20）、Q開(kāi)關(guān)1064nm R28激光組（R28）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為黃褐斑；②病史≥1年；③年齡20～60歲；④患者同意參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)；⑤黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（melasma area and severity index，MASI）評(píng)分[3]≥24分；⑥皮損處半年內(nèi)未行任何相關(guān)治療；⑦皮損無(wú)出血、破潰、感染等影響激光手術(shù)操作視野的狀況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月有曝曬史者；②妊娠或哺乳者；③肝腎功能異常者；④凝血功能異常者；⑤患糖尿病、心臟病等慢性病者；⑥正在使用其他方法治療者。

1.2 方法

1.2.1 儀器與藥物 ①激光治療采用Q開(kāi)關(guān)1064nm激光治療儀（Fotona歐洲之星，德國(guó)），運(yùn)用split-face模式，使用其中兩個(gè)治療手具，分別為R28及FS20手具。FS20手具工作模式為調(diào)Q激光，波長(zhǎng)1 064 nm，脈沖頻率為1～10 Hz，光斑大小10 mm ×10 mm，能量密度0.1～8.0 J/cm2，用于點(diǎn)陣模式。R28手具工作方式為調(diào)Q激光，波長(zhǎng)1 064 nm，脈沖頻率0.5～10 Hz，光斑2～8 mm，最高能量1 000 mJ，最高能量密度12.5 J/cm2，用于大光斑低能量模式。②口服藥物為氨甲環(huán)酸片[商品名妥塞敏（transino），日本第一制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100674]，服藥劑量為250 mg 每日2次（月經(jīng)期間暫停服藥）。皮膚檢測(cè)分別使用VISIA 皮膚檢測(cè)儀（Canfield 公司，美國(guó)），及Antera 3D檢測(cè)儀（Miravex公司，愛(ài)爾蘭）。

1.2.2 治療方法 術(shù)前常規(guī)清潔面部皮膚并拍照，治療時(shí)患者取仰臥位，醫(yī)患均戴專用防護(hù)眼鏡，根據(jù)患者皮損顏色、敏感程度、耐受程度和治療反應(yīng)調(diào)節(jié)能量密度。

FS20手具治療參數(shù)：波長(zhǎng)1 064 nm，光斑10 mm×10 mm，能量1.2～1.8 J/cm2，光斑無(wú)重疊，單次全面部掃描，終點(diǎn)反應(yīng)為皮膚輕度潮紅伴微紅出血點(diǎn)，無(wú)滲液或大面積滲血。R28手具治療參數(shù)：波長(zhǎng)1064 nm，光斑8 mm，能量1.0～1.5 J/cm2，光斑重疊，局部多次掃描，終點(diǎn)反應(yīng)為皮膚輕度潮紅。操作時(shí)手具垂直皮損，治療頭貼近皮膚，治療區(qū)域出現(xiàn)上述終點(diǎn)反應(yīng)即可。激光治療結(jié)束后立即予生理鹽水冷敷15 min，并囑患者術(shù)后注意防曬。激光治療均為每月1次，連續(xù)5次。口服氨甲環(huán)酸4 個(gè)月，每月監(jiān)測(cè)血液凝血功能，并觀察記錄月經(jīng)量的變化。因氨甲環(huán)酸片主要抑制纖溶酶的作用，主要監(jiān)測(cè)“血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物”，如月經(jīng)經(jīng)期≤1 d，或血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物異?！?倍，應(yīng)及時(shí)停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

MASI評(píng)分，VISIA皮膚檢測(cè)儀檢測(cè)紫外線色斑絕對(duì)值，棕色斑絕對(duì)值，Antera 3D皮膚檢測(cè)儀檢測(cè)色斑影響區(qū)域，黑素差異數(shù)值。

1.3.1 面部MASI評(píng)分 按照黃褐斑的面積、顏色深度和顏色均勻性進(jìn)行定量。色素沉著面積評(píng)估：前額（F）30%、右面頰（MR）30%、左面頰（ML）30%、下頜（C）10% 4個(gè)區(qū)域進(jìn)行評(píng)估。依色素斑在這4個(gè)區(qū)域的比例，分別計(jì)分：1分＜10%，2分10%～29%，3分30%～49%，4分50%～69%，5分70%～89%，6分90%～100%。顏色深度（D）和均勻性（H）評(píng)分：計(jì)為0～4分，0為無(wú)，1分為輕微，2分為中度，3分為明顯，4分為最大限度。MASI=前額[0.3A（D+ H）]+右面頰[0.3A（D + H）]+左面頰[0.3A（D+H）]+下頜[0.1A（D+H）]（表1）。

表1 黃褐斑面積及嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分

1.3.2 面部VISIA檢測(cè) VISIA皮膚檢測(cè)儀檢測(cè)紫外線色斑、棕色斑絕對(duì)值，提示皮損嚴(yán)重程度，取值越低，表明皮損程度越輕。

1.3.3 Antera 3D皮膚檢測(cè) 面部黃褐斑區(qū)域Antera 3D影響區(qū)域、黑素差異數(shù)值，同樣提示皮損嚴(yán)重程度，取值越低，表面皮損程度越輕。

1.4 療效評(píng)價(jià)

每次激光治療前及末次治療后3個(gè)月，運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)碼攝影設(shè)備，拍攝患者標(biāo)準(zhǔn)面部照片。拍攝高度與患者視線平齊，拍攝距離為40 cm，分別拍攝正面及左右45度、90度角側(cè)面照片。由2名未參與治療的皮膚科醫(yī)師運(yùn)用MASI評(píng)分系統(tǒng)對(duì)每次激光治療前及末次治療后3個(gè)月黃褐斑嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，有差異者取其平均值。計(jì)算有效率，同時(shí)進(jìn)行患者滿意度調(diào)查?；局斡簃MASI評(píng)分下降百分率≥80%；顯效：mMASI評(píng)分下降百分率≥50%；好轉(zhuǎn)：mMASI評(píng)分下降百分率≥10%，無(wú)效：mMASI評(píng)分下降百分率＜10%[4]。mMASI評(píng)分下降百分率=（治療前mMASI-治療后mMASI)/治療前mMASI ×100%。有效率=（基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析和處理，不可計(jì)量資料則采用百分率（%）表示，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，計(jì)算中位數(shù)，各組內(nèi)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間行2個(gè)相關(guān)樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05表明數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

60例患者均為女性，年齡28～50歲，平均年齡（36.03±4.81）歲，病程1～8年，平均病程（4.47±2.16）年，各組患者年齡、病程及病情嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 MASI評(píng)分

治療后，4組患者M(jìn)ASI評(píng)分均明顯低于治療前（P＜0.001）（表2）。

表2 治療前后4組患者M(jìn)ASI評(píng)分 （xˉ ±s，分）

2.3 VISIA及Antera 3D檢測(cè)結(jié)果

治療后，4組患者VISIA檢測(cè)紫外線色斑絕對(duì)值、棕色斑絕對(duì)值評(píng)分均明顯低于治療前（P＜0.01）（表3、表4）。

表3 治療前后4組患者VISIA檢測(cè)紫外線色斑 絕對(duì)值數(shù)值比較 （xˉ ±s）

表4 治療前后4組患者VISIA檢測(cè)棕色斑 絕對(duì)值數(shù)值比較（xˉ ±s）

治療后，4組患者Antera 3D色素影響區(qū)域數(shù)值低于治療前（表5），其中口服藥物聯(lián)合Q開(kāi)關(guān)1064nm點(diǎn)陣激光治療組差異最明顯（P＜0.001）。治療后，4組患者Antera 3D黑素差異數(shù)值，除單純使用Q開(kāi)關(guān)1064nm R28手具治療組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余3組均有改善（表6）。

表5 治療前后4組患者Antera 3D 色素影響區(qū)域 數(shù)值比較（xˉ ±s）

表6 治療前后4組患者Antera 3D 黑色差異 數(shù)值比較（xˉ ±s）

2.4 各組間臨床療效

治療前后4組組間療效不同，口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開(kāi)關(guān)1064nm點(diǎn)陣激光組療效明顯優(yōu)于其他3組；口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光治療組療效優(yōu)于未口服藥物組，在未口服藥物的兩組中，單純Q開(kāi)關(guān)1064nm點(diǎn)陣激光組優(yōu)于單純Q開(kāi)關(guān)1064nm常規(guī)激光組，各組間治療療效對(duì)比見(jiàn)圖1。各組治療前后臨床對(duì)比照片見(jiàn)圖2。4組患者治療后有效率見(jiàn)表7。

表7 治療前后4組患者有效率比較 [例(%)]

圖1 4組患者治療前后MASI評(píng)分比較

圖2 4組黃褐斑患者治療前后臨床表現(xiàn)

2.6 患者滿意度

5次治療后，4組患者中，口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開(kāi)關(guān)1064nm點(diǎn)陣激光治療組滿意率最高（表8）。

表8 治療組及對(duì)照組滿意率比較 [例(%)]

2.7 血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物

口服氨甲環(huán)酸治療的患者治療前后血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物均在正常范圍內(nèi)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表9）。

表9 兩組口服氨甲環(huán)酸患者治療前后血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物數(shù)值比較 （ˉx ±s，μg/ml）

2.8 不良反應(yīng)

研究期間，口服氨甲環(huán)酸治療患者中2例出現(xiàn)月經(jīng)量減少，監(jiān)測(cè)血凝無(wú)異常。后期隨訪，停藥后月經(jīng)量恢復(fù)正常。2例患者面頰局部出現(xiàn)輕度點(diǎn)狀色素減退，均為使用Q開(kāi)關(guān)1064nm激光大光斑低能量模式治療患者?？紤]與局部多次重復(fù)治療有關(guān)，暫停色素減退區(qū)域治療，隨訪3個(gè)月均恢復(fù)正常。所有患者均無(wú)瘢痕等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

黃褐斑是一種常見(jiàn)的損容性皮膚病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多與遺傳易感性、雌激素水平、紫外線照射以及皮膚屏障功能受損等有關(guān)[5]。目前認(rèn)為其發(fā)病本質(zhì)可能是先天存在某種缺陷的黑素細(xì)胞對(duì)外界輕微刺激產(chǎn)生的一種炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致黑素過(guò)度增加[6]。中重度黃褐斑尚無(wú)單一高效的治療方法[7]，目前治療以改善癥狀、控制病情為目標(biāo)，以綜合治療為思路[8]。

氨甲環(huán)酸是一種常用的止血藥，由于其治療黃褐斑的新功效而得到關(guān)注。實(shí)驗(yàn)表明，氨甲環(huán)酸可通過(guò)抑制血漿酶原激活體，對(duì)酪氨酸酶產(chǎn)生增強(qiáng)作用，阻斷纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而影響黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞間的聯(lián)系，達(dá)到抑制黑素合成的功效[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)口服小劑量氨甲環(huán)酸1個(gè)月可改善黃褐斑，延長(zhǎng)療程優(yōu)于增加劑量，患者停藥后不會(huì)發(fā)生色斑面積擴(kuò)大或色素加深[10]。

Q開(kāi)關(guān)1064nm激光基于選擇性光熱作用原理發(fā)揮療效[11]，通過(guò)對(duì)靶目標(biāo)黑素顆粒的爆破，使黑素顆粒變小，從而被巨噬細(xì)胞吞噬而排出體外。Q開(kāi)關(guān)1064nm激光點(diǎn)陣模式結(jié)合了調(diào)Q技術(shù)與聚焦點(diǎn)陣技術(shù)[12]，產(chǎn)生陣列樣排列的微小光束作用于皮膚。光斑能量均勻，治療時(shí)覆蓋部分皮膚組織，黑素顆粒吸收的累積能量較低，可減少色素脫失等不良反應(yīng)的發(fā)生。大光斑、低能量的治療模式能夠針對(duì)黑素細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的黑素顆粒進(jìn)行選擇性爆破，低能量、多次爆破使黑素細(xì)胞功能失活或抑制[6]。

近年來(lái)，Yue等[13]采用Q開(kāi)關(guān)1064nm激光點(diǎn)陣模式對(duì)27例黃褐斑患者進(jìn)行治療，共治療8次，間隔2～3周，結(jié)果提示治療后70%的患者得到了良好改善。Kim等[14]、Chan等[15]學(xué)者使用1064nm低能量模式治療黃褐斑，發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)黃褐斑復(fù)發(fā)、皮損顏色反彈性加深及點(diǎn)狀色素脫失等現(xiàn)象，具體機(jī)制尚不明確。本研究采用Q開(kāi)關(guān)1064nm點(diǎn)陣激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸治療中重度黃褐斑，發(fā)現(xiàn)其可有效降低中重度黃褐斑患者M(jìn)ASI評(píng)分。借助于VISIA及Antera 3D皮膚檢測(cè)儀檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其治療后檢測(cè)值較前明顯降低，優(yōu)于其他治療組，同時(shí)患者滿意度高，無(wú)色素沉著、色素減退等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

此外，MASI評(píng)分是黃褐斑嚴(yán)重程度和療效評(píng)估的經(jīng)典方法[16]，但評(píng)估結(jié)果因其依靠評(píng)估者主觀識(shí)別而具有一定局限性。VISIA皮膚檢測(cè)和Antera 3D皮膚檢測(cè)近年來(lái)逐漸應(yīng)用于臨床，且因其為無(wú)創(chuàng)檢查而受到醫(yī)生的青睞，用于評(píng)估黃褐斑皮損處黑素變化嚴(yán)重程度。VISIA皮膚檢測(cè)儀的紫外線色斑、棕色斑和Antera 3D皮膚檢測(cè)儀的影響區(qū)域及色素差異均對(duì)應(yīng)黑素，本研究發(fā)現(xiàn)患者黃褐斑的嚴(yán)重程度與檢測(cè)結(jié)果的數(shù)值呈相關(guān)性，且治療后數(shù)值較治療前下降，從另一角度提示治療的有效性。