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    中藥α-葡萄糖苷酶抑制劑降糖作用活性成分及其篩選模型的研究新進(jìn)展

    2021-10-10 02:53:40*鄒
    當(dāng)代化工研究 2021年18期
    關(guān)鍵詞:波糖阿卡糖苷酶

    *鄒 毅

    (贛南衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院 江西 341000)

    糖尿?。―M)最先出現(xiàn)的癥狀是餐后血糖(PBG)升高,可誘發(fā)多種并發(fā)癥。因此,降低餐后高血糖是治療DM的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。α-葡萄糖苷酶(以下簡(jiǎn)稱酶)是食物中碳水化合物水解的關(guān)鍵酶,該酶抑制劑通過與糖分子在小腸刷狀緣膜上皮細(xì)胞上可逆性競(jìng)爭(zhēng)酶的結(jié)合位點(diǎn)而延遲單糖的生成,使PBG濃度平穩(wěn)。伏格列波糖、米格列醇等化藥為臨床常用的酶抑制劑,存在消化道不良反應(yīng)。本文對(duì)2010年至2020年以來中藥α-葡萄糖苷酶抑制劑及其篩選模型進(jìn)行綜述。

    1.中藥抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分

    (1)黃酮類

    Rayhana等從飛揚(yáng)草中分離得到2個(gè)新的異戊烯基黃酮類化合物1~2,抑制率為43.4%,而相同濃度的阿卡波糖抑制率為29.9%。Wang XL等在葛根中分離出的1種黃酮水合物(1)、1種異黃酮(3)以及4種異黃酮類似物(4-7)均表現(xiàn)出比阿卡波糖更強(qiáng)的活性,其中化合物1、4作用十分明顯,IC50分別為1.79μm和23.01μm,阿卡波糖的IC50為1998.79μm。Qin N等在水飛薊中提取出水飛薊素A對(duì)酶有較強(qiáng)的抑制作用,IC50為(8.16±1.83)μm。Kim JH等研究發(fā)現(xiàn)苦參根中的4個(gè)黃酮化合物(1-4)抑制酶的IC50在(11.0±0.3~50.6±1.3)μm之間。研究發(fā)現(xiàn)高良姜素與酶的催化活性位點(diǎn)結(jié)合,抑制酶的催化活性,IC50為(27.5±0.5)μm。李成慧從金露梅中分離得到1個(gè)黃酮類目標(biāo)降糖化合物,抑制率達(dá)94.672%,IC50為0.259mmol/L。衛(wèi)強(qiáng)等在研究木槿葉成分時(shí)發(fā)現(xiàn),異牡荊素抑制酶的IC50為32.12±0.62mg/L,抑制率達(dá)97.15%。李珂珂等從人參屬中分離得到5個(gè)黃酮類化合物,其中化合物3對(duì)酶有較強(qiáng)的抑制作用。王蓮萍利用溶劑萃取法對(duì)側(cè)柏葉醇提取液酶抑制活性進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯部位穗花杉雙黃酮活性最高。陳麗華等研究發(fā)現(xiàn)地榆黃酮對(duì)酶有明顯的抑制作用,且對(duì)熱穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn),從菲律賓楠的葉子中提取出的2種?;S酮醇單鼠李糖苷類物質(zhì)的IC50分別為6.1μmol/L、1.0μmol/L,具有較強(qiáng)的酶抑制活性。研究發(fā)現(xiàn),蒲桃枝葉中抑制酶活性主要為乙酸乙酯部位(IC50=6.96±0.82mg/L)和正丁醇部位(IC50=5.27±0.26mg/L),其中黃酮類化合物2~5作用較強(qiáng)。蘋果屬植物葉中多種提取物與其主要化合物(根皮素和槲皮素)在濃度為2mg/ml時(shí)對(duì)酶的抑制活性較好,抑制率均高于80%。

    (2)酚類

    張婷等從唐古特大黃中提取白藜蘆醇苷,研究其對(duì)PBG的調(diào)節(jié)作用,結(jié)果表明其對(duì)酶的抑制作用明顯強(qiáng)于阿卡波糖,IC50值為22.9±0.17μm。從訶子果實(shí)分離得到兩個(gè)新的酚類化合物7和8,均能顯著地抑制酶,IC50分別為2.9μmol/L和6.4μmol/L。Chu等從大花紅景天根部分離得到3個(gè)新酚類化合物14、15和16,IC50分別為(0.31±0.01)μmol/L、(4.77±0.22)μmol/L和(0.71±0.01)μmol/L,具有良好的酶抑制活性。Lu Y等從石斛中提取出4種新多酚類化合物loddigesiinols G-J表現(xiàn)出強(qiáng)烈的酶體外抑制活性。作為民間草藥的玉米須含有大量的酚類和黃酮類化合物,自古以來就被用來降糖。山臘梅葉50%乙醇洗脫液對(duì)酶有顯著的抑制作用,對(duì)UF-LC-MS進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其主要活性成分為山奈酚和槲皮素。

    (3)生物堿類

    劉率男等人研究桑枝總生物堿抗糖尿病的作用,發(fā)現(xiàn)其顯著降低正常和高血糖小鼠蔗糖和淀粉負(fù)荷后的血糖峰值和血糖時(shí)間曲線下面積,抑制餐后血糖的升高。Kim從咖啡中分離出的1種吲哚生物堿(29)能顯著抑制酶活性且呈濃度依賴性,是可逆非競(jìng)爭(zhēng)性酶抑制劑。宋彤彤等從竹葉椒中提取的脂溶性及水溶性生物堿均對(duì)酶有較為顯著的抑制作用,二者在0.25~5.0mg/ml濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)抑制強(qiáng)度的濃度依賴關(guān)系。李有貴分離提純得到桑葉生物堿對(duì)α-蔗糖酶、α-麥芽糖酶具有較強(qiáng)的體外抑制作用,對(duì)α-蔗糖酶的IC50為5.67mg/ml。

    (4)萜類

    于淑娟等在墨旱蓮中分離得到的四環(huán)三萜類化合物3β,25-dihydroxy-23E-lemmaphyll-8,23-diene表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性,IC50為(0.89±0.24)μm,是阿卡波糖的近千倍。雙鉤藤莖中分離得到的烏蘇烷三萜類化合物17表現(xiàn)出良好的酶抑制活性,其IC50值為(49±3.7)μmol/L。李晨悅等從簕菜中分離出乙酸乙酯部位的二萜類化合物entkaur-15-en-17-al-19-oic acid具有很強(qiáng)的酶抑制活性。從南美蟛蜞菊中分離出二萜類化合物ent-16-kauren-19-oic acid,其酶抑制活性為阿卡波糖的4倍。

    (5)多糖類

    沈兵等在青錢柳中發(fā)現(xiàn)具有多糖特性的化合物對(duì)酶有很強(qiáng)的抑制作用,其IC50為3.13μg/ml,抑制作用類型屬于混合非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。研究表明,桑葉多糖濃度范圍在0.25~2.00mg/ml時(shí)對(duì)酶表現(xiàn)出一定的抑制作用,且隨濃度增高而增強(qiáng),呈現(xiàn)出量效依賴關(guān)系,IC50為0.96mg/ml。Zhu Z等人對(duì)蛹蟲草分離提純得到的蛹蟲草多糖對(duì)酶的抑制作用隨濃度的增加而增強(qiáng),當(dāng)達(dá)到2mg/ml時(shí)進(jìn)入平臺(tái)期,抑制率為70%。蒲秀瑛等在對(duì)中藥提取物酶抑制活性因子的篩選中發(fā)現(xiàn),黨參多糖和桑白皮黃酮對(duì)酶抑制效果較好,接近阿卡波糖。

    (6)其他

    馬家麟等在訶子中分離得到的訶黎勒酸(IC50=39.2±0.7mg/L)、訶子酸(IC50=35.8±0.4mg/L)、鞣花酸對(duì)酶都具有很好的抑制作用。黃小龍等測(cè)定石油醚、乙酸乙酯、正丁醇提取物的酶抑制活性來初步篩選臭牡丹降糖有效部位,結(jié)果確定為乙酸乙酯部位。彭財(cái)英等在鳳尾草中篩選并鑒定出3個(gè)蕨素類化合物均表現(xiàn)出酶抑制活性。Zhou X在玉竹中分離出5種肉桂酰胺,化合物2與4的IC50值分別為2.3μm、2.7μm,表現(xiàn)出很強(qiáng)的酶抑制活性。宋小地等在桑白皮和桑葉中發(fā)現(xiàn)香豆素類、二苯乙烯類、甾類等8個(gè)小分子化合物與酶的結(jié)合活性較高。易醒等應(yīng)用體外微量篩選模型研究澤瀉正丁醇萃取部分(AOB)在體外對(duì)小鼠α-葡萄糖苷酶的抑制活性,結(jié)果顯示抑制活性較強(qiáng),IC50為126μg/mL。張華婷等用PNPG為底物酶抑制劑篩選模型,通過考察較強(qiáng)抑制活性的化合物對(duì)鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠糖耐量的影響,確定了咖啡酰奎寧酸類是牛蒡子中主要的酶抑制劑。肖鳳艷等采用水提醇沉法,陽離子交換樹脂法及系統(tǒng)有機(jī)溶劑萃取法對(duì)重樓進(jìn)行提取分離,并通過活性抑制追蹤法進(jìn)行篩選,結(jié)果發(fā)現(xiàn)重樓中抑制酶活性最強(qiáng)的有效部分是正丁醇萃取物。

    2.α-葡萄糖苷酶抑制劑篩選模型

    (1)體內(nèi)篩選

    通過建立原發(fā)性糖尿病和四氧嘧啶、鏈脲菌素等藥物破壞動(dòng)物胰島B細(xì)胞所致糖尿病的動(dòng)物模型,觀察動(dòng)物給藥后血糖變化,從而對(duì)藥物作出藥理評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn),五味子可降低腎上腺素引起的高血糖,顯著降低正常及四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖,提高正常小鼠的糖耐量。該模型的假陽性率低,結(jié)果準(zhǔn)確,但是實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)、耗資大、不能闡明有效成分的作用機(jī)制,在α-葡萄糖苷酶篩選中的應(yīng)用受到限制。

    (2)體外篩選

    (3)虛擬篩選

    計(jì)算機(jī)虛擬配體技術(shù)與體外篩選互補(bǔ)已逐漸用于抑制劑的篩選工作中。徐俊等將CADD應(yīng)用于穿心蓮內(nèi)酯衍生物來源的酶抑制劑的研發(fā),并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建、預(yù)測(cè)該類化合物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。Garlapati等模擬篩選22500種小分子化合物,獲得了10種具有潛在抑制活性的化合物,經(jīng)生物化學(xué)活性檢測(cè),有3種化合物酶抑制劑的IC50小于20μmol/L。宋小地等應(yīng)用分子模擬軟件Sybyl-x 2.0中Surflex-Dock模塊,將桑白皮和桑葉活性成分中的小分子化合物作為配體與酶對(duì)接,以結(jié)合力評(píng)分Total score值為7作為閾值,判斷桑白皮和桑葉中潛在的抑制酶的活性成分。其篩選過程無需消耗樣品和其他實(shí)驗(yàn)材料,既省時(shí)又經(jīng)濟(jì)。但篩選結(jié)果準(zhǔn)確性較低,還需經(jīng)過其他方法驗(yàn)證。

    (4)其他

    傳統(tǒng)的酶抑制劑篩選方法多在活性追蹤的指導(dǎo)下對(duì)天然藥物進(jìn)行篩選分離、活性成分的鑒定,步驟較為繁瑣。近年來,新型篩選方法逐漸興起,如薄層色譜法、高效液相色譜法、毛細(xì)管電泳、液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)、核磁共振技術(shù)及相關(guān)聯(lián)用技術(shù)、熒光技術(shù)等,顯著提高了天然酶抑制劑的篩選速度和準(zhǔn)確性。Chen等將初步建立酶反應(yīng)、紙色譜和比色法相結(jié)合的方法篩選出知母中水提物以及多糖、皂苷、黃酮組分均為酶抑制劑。有學(xué)者通過超濾HPLC技術(shù)從玉竹中分離得到N-反式-對(duì)-香豆酰基去甲辛弗林和N-反式-對(duì)-香豆?;野穼?duì)酶有抑制作用,IC50分別為2.3μm和2.7μm。Guo等運(yùn)用基于電泳介導(dǎo)微量分析的毛細(xì)管電泳法對(duì)21種傳統(tǒng)中藥進(jìn)行酶抑制劑活性篩選,發(fā)現(xiàn)五倍子抑制率可達(dá)100%。郭力菲等采用離心超濾和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法,從苦瓜提取物中篩選出5種化學(xué)成分具有潛在酶抑制活性,包括苦瓜皂苷K、苦瓜素I、苦瓜皂苷G等。

    3.展望

    綜上所述,利用體外酶活性篩選模型或新型篩選方法從中藥篩選抑制劑及分離活性單體已取得了一定的成果。但多數(shù)研究停留在粗提取物層面,且提取率低,活性成分及作用機(jī)理尚不十分明確,不易大規(guī)模生產(chǎn)。未來我們應(yīng)充分研究單體的構(gòu)效關(guān)系,并在此基礎(chǔ)上對(duì)活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子修飾,綜合探討抑制機(jī)制,結(jié)合臨床研究,以期獲得開發(fā)更安全、更有效的α-葡萄糖苷酶抑制劑。

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