紫杉醇腹腔熱灌注化療對胃癌腹膜轉移患者生存期的影響

姚海波 胡俊峰 邵欽樹

在世界范圍內(nèi)，胃癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居惡性腫瘤的第四位，我國胃癌發(fā)病率及病死率居于全世界首位[1]。胃癌的發(fā)病相對比較隱匿，早期無明顯癥狀?；颊叱２荒芗皶r就診，發(fā)生淋巴結和腹腔轉移的可能性較大。多數(shù)胃癌患者在就診時已經(jīng)是進展期。研究發(fā)現(xiàn)，進展期胃癌侵及漿膜層常導致腹膜轉移癌，15%～50%患者初診即存在腹膜轉移癌，35%～50%患者術后復發(fā)的主要形式為腹膜轉移癌[2]。此類患者往往預后較差，中位生存期小于6 個月[3]。長期以來，全身化療是該類患者唯一的選擇，但療效欠佳。外科手術也僅作為姑息手段用于治療梗阻等腫瘤相關并發(fā)癥。因此，如何提高胃癌腹膜轉移患者的生存期及生存質(zhì)量，具有較高的臨床意義。本次研究旨在探討胃癌腹膜轉移患者使用紫杉醇腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月至2018 年12 月浙江省人民醫(yī)院使用紫杉醇HIPEC 的55 例胃癌腹膜轉移患者的臨床資料，對其臨床及病理資料進行回顧性分析。本次研究符合本院倫理學要求。納入標準包括：①胃癌以原發(fā)灶病理學檢查結果為確診標準，均于術前行CT、MRI或PET等影像學檢查提示：除腹膜外未發(fā)生其他臟器轉移。術中可見腹膜或大網(wǎng)膜結節(jié)且冰凍病理明確腹膜轉移診斷；②HIPEC前檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能均無明顯異常；③Kamof?sky 評分≥70；④年齡在20～75 歲；⑤無嚴重心、肺、腦疾病及出血傾向；⑥既往均未接受過放療或化療。排除標準包括：①年齡＜20 周歲或＞75 周歲；②血清膽紅素水平高于正常值的3倍；③肝臟轉氨酶指標高于正常值的3 倍；④血清肌酐水平＞133 mol/L；⑤伴其他腫瘤性疾病或腹膜外播散者；⑥術前接受其它化療和免疫治療；⑦嚴重出凝血功能障礙患者；⑧伴隨腫瘤破裂出血或有消化道梗阻的患者。

1.2 方法 所有患者均行腹腔鏡探查術，術中冰凍病理明確診斷腹膜轉移。采用BRTRG-I型高精度體腔熱灌注治療系統(tǒng)（控溫精度達±0.1 ℃）行HIPEC。術中于肝臟膈面、脾窩及兩側盆腔各放置一根HIPEC 專用導管。術后第1 天、第3 天、第5 天行HIPEC治療。HIPEC治療用藥為：紫杉醇175 mg/m2，總劑量分3 次使用，溶于0.9%的氯化鈉溶液3 000 ml。進行HIPEC 時，將循環(huán)管道以兩進兩出的方式連接術中置入的4 根HIPEC 專用導管，使熱灌注液循環(huán)式灌入腹腔。灌注速度500～600 ml/min，灌注溫度（43±0.1）℃，灌注時間60 min。

1.3 隨訪 通過門診隨訪、病案查詢和電話隨訪等方式，隨訪內(nèi)容包括患者生存狀態(tài)、疾病治療情況、生存時間等。隨訪術后3年。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，采用Kaplan-Meier 法進行生存分析繪制生存曲線，以Log rank 檢驗分析單一變量差異是否存在統(tǒng)計學意義，有差異的變量通過Cox 回歸模型行多因素分析。設P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 55 例胃癌腹膜轉移患者行HIPEC 后，中位生存時間11 個月，1 年生存率可以達到49.09%，3 年生存率為5.45%。

2.2 胃癌腹膜轉移患者行HIPEC 后生存期影響因素的單因素分析見表1

表1 胃癌腹膜轉移患者行HIPEC后生存期影響因素的單因素分析

由表1 可見，胃腺癌的患者相對于印戒癌和混合型癌的患者生存率較高，腫瘤類型對胃癌腹膜轉移患者行HIPEC 后生存率有明顯影響，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.97，P＜0.05）；性別、年齡、分化程度和腫瘤標志物對胃癌腹膜轉移患者行HIPEC 后生存率無明顯影響，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2分別=0.08、0.65、1.45、0.04，P均＞0.05）。

2.3 多元線性回歸分析 腫瘤類型不能獨立影響胃癌腹膜轉移患者行HIPEC 后的生存率（χ2=3.03，P＞0.05）。

3 討論

我國是胃癌的高發(fā)國家，大部分患者確診時已是進展期腫瘤，多數(shù)已出現(xiàn)腹膜轉移。胃癌腹膜轉移會導致患者形成惡性腹水，嚴重影響患者預后。單純手術治療或單純化療均不足以控制胃癌腹膜轉移。近年來，HIPEC 治療胃腸道惡性腫瘤腹膜轉移得到廣泛重視。針對腹腔惡性腫瘤和惡性腹水的治療方面具有其獨特的優(yōu)勢[4]，已在多種惡性腫瘤腹膜轉移的治療中取得了良好的效果[5,6]。

對于腹腔內(nèi)化療的方案，目前也還沒有達成統(tǒng)一。早期，研究者們多使用絲裂霉素行腹腔內(nèi)化療，其中位生存期在10 個月左右，1 年生存率約為40%～50%[7]，隨后絲裂霉素聯(lián)合鉑類或5-氟尿嘧啶被應用于臨床，但是其中位生存期與單藥使用絲裂霉素并無多大差別[8]。近年來，有研究將紫杉醇應用于腹腔內(nèi)化療，可將中位生存期提高到20 個月左右，1 年生存率可達70%～80%，效果明顯[6,9]。本次研究使用了紫杉醇作為胃癌腹膜轉移患者HIPEC的用藥，可以提高此類患者的生存期。

本次研究分析了55 例胃癌腹膜轉移患者的臨床病例資料，發(fā)現(xiàn)胃癌腹膜轉移患者使用紫杉醇行HIPEC 后，中位生存時間達到11 個月，1 年生存率提高到49.09%，而相關文獻報道此類患者的中位生存時間只有6 個月[3]。在胃癌組織病理學分型中，以印戒細胞癌易發(fā)生腹膜轉移癌，即使是在早期胃癌中，印戒細胞癌發(fā)生腹膜轉移癌的概率也較高。本次研究中胃腺癌患者有49 例，占89.09%，生存分析顯示胃癌腫瘤類型可能與預后相關，胃腺癌患者的生存期高于印戒細胞型和混合型腫瘤。相關文獻也發(fā)現(xiàn)胃癌的病理類型與預后具有相關性，高、中分化腺癌預后優(yōu)于低分化腺癌，而印戒細胞癌及黏液腺癌預后最差[10]。但是進一步多元線性回歸分析顯示，腫瘤類型不能獨立影響胃癌腹膜轉移患者行HIPEC 后的生存率。這可能與本次研究樣本量較少有關，這也是本次研究的不足之處。

綜上所述，對于胃癌腹膜轉移的患者，特別是胃腺癌的患者，使用紫杉醇行HIPEC 可以延長患者的生存期。實際臨床工作中，需根據(jù)腫瘤患者的具體情況和各治療中心的軟硬件條件，在多學科診療團隊的指導下選擇合適的個體化治療手段。