線性回歸中回歸稀釋偏倚校正的模擬研究*

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)部(102300)白銀曉 王子悅 柴 昊 趙延延 范肖雪 李 衛(wèi) 王 楊

【提 要】 目的 比較Peto-MacMahon非參數(shù)法(PM)和Rosner回歸校準(zhǔn)法(RC)對線性回歸中回歸稀釋偏倚的校正效果，同時(shí)討論不同情況下得到回歸系數(shù)最佳校正效果時(shí)所需要的最小樣本量。方法 用Matlab軟件隨機(jī)模擬產(chǎn)生重復(fù)測量數(shù)據(jù)，建立線性回歸模型，用PM法和RC法進(jìn)行校正，比較設(shè)定的真實(shí)系數(shù)與校正前、后回歸系數(shù)，評價(jià)校正效果。結(jié)果 總體樣本量很大時(shí)(大于10000)，無論測量誤差的大小，當(dāng)重復(fù)測量樣本量達(dá)到總體樣本量的10%～30%，回歸系數(shù)能達(dá)到最佳校正效果；兩種方法穩(wěn)定性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PM法在計(jì)算上有更大的優(yōu)勢。總體樣本量較小時(shí)(小于300)，無論測量誤差的大小，當(dāng)重復(fù)測量樣本量達(dá)到總體樣本量的15%～30%，回歸系數(shù)能達(dá)到最佳校正效果；但當(dāng)測量誤差很大，樣本量小于50時(shí)，RC法更穩(wěn)定。結(jié)論 無論測量誤差的大小，當(dāng)重復(fù)測量數(shù)據(jù)達(dá)到一定樣本量時(shí)，兩種方法對回歸系數(shù)的校正均有很好效果。在測量誤差很大，且重復(fù)測量數(shù)據(jù)很少時(shí)，建議采用RC法進(jìn)行校正；在其他情況下，建議采用PM法。

統(tǒng)計(jì)分析過程中，在收集數(shù)據(jù)時(shí)，經(jīng)常由于測量工具的不精確或個(gè)體差異等原因，導(dǎo)致測量誤差的產(chǎn)生。MacMahon發(fā)現(xiàn)[1]，當(dāng)利用自變量的單一測量值進(jìn)行回歸分析時(shí)，由于隨機(jī)測量誤差的存在會(huì)導(dǎo)致回歸系數(shù)的估計(jì)值比真值偏小，這種現(xiàn)象被稱為回歸稀釋偏倚[2-3]。如何消除上述偏倚，獲得真實(shí)的關(guān)聯(lián)程度估計(jì)是流行病和臨床研究中的一個(gè)普遍問題。

在大型的流行病學(xué)或前瞻性臨床研究中，研究者會(huì)在不同的隨訪時(shí)點(diǎn)對被觀察對象某些生理指標(biāo)(例如心率、血壓等)進(jìn)行重復(fù)測量，利用這些重復(fù)測量數(shù)據(jù)(同分布)，可以計(jì)算回歸系數(shù)偏倚的程度、并獲得校正因子(回歸稀釋系數(shù))值，通過該校正因子、可對基于由單一基線觀測值得到的回歸系數(shù)估計(jì)值進(jìn)行調(diào)整，從而獲得更接近“真實(shí)”關(guān)聯(lián)程度的估計(jì)結(jié)果。

本文將對文獻(xiàn)報(bào)道中常用的Peto-MacMahon非參數(shù)法和Rosner回歸法進(jìn)行對比分析，通過隨機(jī)模擬比較，探討兩種方法在不同樣本量、不同測量誤差的前提下對回歸稀釋偏倚的校正效果。

模型建立與方法

1.重復(fù)測量數(shù)據(jù)與“回歸稀釋偏倚”校正

考慮在進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析時(shí)普遍使用的線性模型：

Y=α+β·X+ε

(1)

當(dāng)協(xié)變量X為重復(fù)測量數(shù)據(jù)時(shí)，設(shè)首次測量值為W，重復(fù)測量值為T。有

(2)

將首次測量值W作為真實(shí)值X代入(1)式，有

Y=α*+β*·W+δ

(3)

(4)

2.Peto-MacMahon 非參數(shù)估計(jì)法

(5)

3.Rosner回歸估計(jì)法

對于由(2)式定義的重復(fù)測量數(shù)據(jù)，可在首次測量值W和重復(fù)測量值T間建立線性回歸模型[9]

T=αT|W+βT|W·W+τ

(6)

(7)

模擬分析

1.模擬設(shè)計(jì)

假設(shè)預(yù)進(jìn)行一真實(shí)的臨床關(guān)聯(lián)性研究，評價(jià)血壓水平與某特定定量結(jié)局指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)。首先假定存在N=10000的真實(shí)總體，設(shè)定預(yù)后因素收縮壓X～N(110，102)，測量誤差U1，U2～N(0，22)。設(shè)定回歸系數(shù)的真實(shí)值β=-4，-2，-1，-0.5，0.5，1，2，4，分別建立線性回歸模型Y=β·X，產(chǎn)生因變量Y的真值。由(2)式可產(chǎn)生首次測量值W和重復(fù)測量值T。

其余假設(shè)不變，設(shè)測量誤差U1，U2～N(0，102)，重復(fù)上述模擬步驟，討論測量誤差的變化對回歸系數(shù)產(chǎn)生的影響。

再考慮樣本量較小的情況。設(shè)總體樣本量N=300，重復(fù)測量樣本量不少于總體樣本量的10%[10]，取n=30，50，80，100，150，200，測量誤差分別為U1，U2～N(0，22)和U1，U2～N(0，102)，重復(fù)上述模擬步驟。

考慮U1，U2不同分布的情況。其余假設(shè)不變，測量誤差U1～N(0，22)，U2～N(0，102)，重復(fù)上述模擬步驟。盡管MacMahon法不適用于測量誤差不同分布的情況，但將兩種方法得到的結(jié)果進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)結(jié)果為兩種方法得到的校正因子無顯著性差異，由于MacMahon法在計(jì)算上的優(yōu)勢，在實(shí)際中仍可考慮用MacMahon法。

2.模型效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評價(jià)模型校正效果的標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)：(1)校正后回歸系數(shù)與設(shè)定真實(shí)值之差的絕對值。絕對值越小說明校正效果越好。(2)校正后系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差。標(biāo)準(zhǔn)差越小說明校正效果越穩(wěn)定。本研究設(shè)定校正后的回歸系數(shù)在[β-0.01β，β+0.01β]區(qū)間時(shí)，校正效果好[11]?？筛鶕?jù)此標(biāo)準(zhǔn)確定兩種方法分別達(dá)到回歸系數(shù)最佳校正效果所需要的最小樣本量。

3.模擬結(jié)果

表1 MacMahon法和Rosner法對回歸系數(shù)調(diào)整的效果(N=10000)

穩(wěn)定性分析：在任何β取值下，P>0.05，兩種方法的穩(wěn)定性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為估計(jì)效果相同。由于MacMahon方法在計(jì)算時(shí)的巨大優(yōu)勢，故采用MacMahon非參數(shù)的方法。

表2 MacMahon法和Rosner法對回歸系數(shù)調(diào)整的效果(N=300)

因此，當(dāng)總體樣本量較小時(shí)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)樣本量達(dá)到總體樣本量的15%～30%時(shí)，調(diào)整后的系數(shù)估計(jì)值就能達(dá)到較好的效果。

穩(wěn)定性分析：(1)當(dāng)方差s2=22，β=1，2，4，-1，-2，-4條件下，P<0.05，說明兩種方法的穩(wěn)定性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于利用Rosner方法估計(jì)出的系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差較大，即調(diào)整效果不穩(wěn)定，因此選擇MacMahon法更合適。(2)當(dāng)方差s2=102，在任何β條件下，P>0.05，兩種方法的穩(wěn)定性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為估計(jì)效果相同。由于MacMahon方法在計(jì)算時(shí)的巨大優(yōu)勢，采用MacMahon非參數(shù)的方法。但n=30時(shí)，MacMahon方法所得到的系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差非常大，說明方法非常不穩(wěn)定，且此時(shí)利用Rosner方法在計(jì)算上并不會(huì)比MacMahon方法花費(fèi)時(shí)間更多，因此當(dāng)重復(fù)測量數(shù)據(jù)小于50時(shí)，應(yīng)選擇Rosner方法。

(3)兩次測量誤差方差不同時(shí)(表3)，可看出，此時(shí)計(jì)算的校正因子比測量誤差的方差相同時(shí)得到的校正因子值增大，與實(shí)證結(jié)果相符。且盡管MacMahon理論上不適用于方差不同的情況，但從模擬的結(jié)果可知，在任何β條件下，P>0.05，即由兩種方法得到的校正因子間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此在實(shí)際中，若樣本量較大時(shí)，考慮MacMahon法計(jì)算上的優(yōu)勢，仍然建議選擇MacMahon法對回歸系數(shù)進(jìn)行校正。

表3 兩次測量誤差不同校正因子與統(tǒng)計(jì)學(xué)P值(U1～N(0，22)，U2～N(0，102))

討 論

上述的模擬分析表明，未校正的回歸系數(shù)估計(jì)值均小于真實(shí)回歸系數(shù)值，與“回歸稀釋偏倚”現(xiàn)象理論結(jié)果相符。在測量誤差固定的情況下，只要達(dá)到一定樣本量，對回歸系數(shù)值估計(jì)的校正均有很好的效果。尤其當(dāng)測量誤差較大時(shí)，未經(jīng)校正的系數(shù)估計(jì)值非常不準(zhǔn)確，對其進(jìn)行校正顯得尤為重要。根據(jù)模擬研究結(jié)果可知，當(dāng)測量誤差較大(測量誤差的方差大于樣本分布的方差)，樣本量小于50時(shí)，由于Rosner回歸法穩(wěn)定性更好，應(yīng)采用Rosner回歸法；其余情況，從計(jì)算效率和穩(wěn)定效果上考慮，均可采用Peto-Macmahon法。

在實(shí)際研究中，當(dāng)遇到重復(fù)測量數(shù)據(jù)問題進(jìn)行回歸系數(shù)估計(jì)或者進(jìn)一步估計(jì)危險(xiǎn)率等指標(biāo)時(shí)，需要根據(jù)觀測數(shù)據(jù)的分布等性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽貧w系數(shù)進(jìn)行校正。盡管此時(shí)我們不知道真實(shí)系數(shù)值的大小，只要樣本量達(dá)到一定量的條件，就能有很好的校正的效果。需要注意的是，實(shí)際問題中，進(jìn)行回歸稀釋偏倚校正時(shí)，應(yīng)首先考慮所關(guān)注的預(yù)后變量其重復(fù)測量數(shù)據(jù)間是否具有獨(dú)立性，在回歸稀釋問題的場景下，重復(fù)測量數(shù)據(jù)間理論上不獨(dú)立、但應(yīng)滿足條件獨(dú)立(對應(yīng)測量誤差)，條件獨(dú)立性可考慮通過回歸調(diào)整后，檢驗(yàn)殘差是否獨(dú)立等方法來進(jìn)行判斷。此外，所關(guān)注的重復(fù)測量來源變量，應(yīng)符合正態(tài)分布，或者將數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)變換(如對數(shù)變換)后符合正態(tài)分布，在此基礎(chǔ)上再選擇合適的方法對稀釋系數(shù)進(jìn)行校正。在上述條件無法滿足時(shí)，例如重復(fù)測量數(shù)據(jù)間存在時(shí)間趨勢，那么在分析重復(fù)測量數(shù)據(jù)與結(jié)局指標(biāo)的關(guān)聯(lián)時(shí)，應(yīng)采用具有針對性且適宜的方法對回歸稀釋偏倚進(jìn)行矯正[16]。

在亞太群組協(xié)作研究組織(the Asia Pacific Cohort Studies Collaboration，APCSC)研究已發(fā)表的文章中，已有很多作者使用了重復(fù)測量數(shù)據(jù)來校正回歸稀釋偏倚。如Anushka Patel等人[13]利用重復(fù)測量的膽固醇含量數(shù)據(jù)，Koshi Nakamura等人[14]利用重復(fù)測量的收縮壓數(shù)據(jù)，Mark Woodward等人[15]利用重復(fù)測量的高密度脂蛋白膽固醇數(shù)據(jù)對回歸稀釋系數(shù)進(jìn)行校正，進(jìn)而評估這些因素與結(jié)局死亡率間的關(guān)系。

本文只探討了一個(gè)危險(xiǎn)因素的情況，當(dāng)有多個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，仍可以選擇Rosner方法對相應(yīng)的稀釋系數(shù)進(jìn)行校正，然而MacMahon法無法對多因素的回歸模型進(jìn)行處理。此外，MacMahon法和Rosner法均是考慮在基線數(shù)據(jù)的條件下，重復(fù)測量數(shù)據(jù)是真實(shí)數(shù)據(jù)的無偏估計(jì)。因此校正因子的取值依賴于首次測量(基線)和重復(fù)測量的順序。若無法判別一批重復(fù)測量數(shù)據(jù)中哪些為基線測量、哪些為重復(fù)測量，MacMahon法和Rosner法的校正效果均失效，需要從基線數(shù)據(jù)和重復(fù)測量數(shù)據(jù)間的方差與相關(guān)性角度選擇另外方法如積差相關(guān)系數(shù)法、組內(nèi)相關(guān)系數(shù)法、極大似然法和Rosner方差組件法對回歸稀釋系數(shù)進(jìn)行校正[8]。同樣，本文的模擬研究并未覆蓋存在多次重復(fù)測量的場景，因此在就本文結(jié)果做應(yīng)用或外推時(shí)，需考慮上述局限性可能造成的影響。