益氣生血湯聯(lián)合化療治療胃癌的療效及其對外周血淋巴細(xì)胞亞群影響

朱春寧，王國方，馬繼恒

丹陽市中醫(yī)院腫瘤科，江蘇丹陽212300

流行病學(xué)統(tǒng)計結(jié)果顯示，我國屬于胃癌高發(fā)地區(qū)，胃癌的發(fā)病率在我國惡性腫瘤中居第2位[1]?；?、中藥等綜合治療是延緩腫瘤進(jìn)展、提高患者生存質(zhì)量、改善患者預(yù)后的重要措施。研究表明，腫瘤患者細(xì)胞免疫水平受到顯著抑制[2-3]，而患者細(xì)胞免疫水平與腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)[4-5]，因此關(guān)注化療患者細(xì)胞免疫水平改變對改善患者預(yù)后具有重要意義，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。

中醫(yī)將胃癌歸屬為“胃脘痛”范疇，通過益氣、養(yǎng)血、扶正等輔助治療胃癌化療患者是臨床常用的治療方法。該科使用益氣生血湯治療胃癌化療患者具有豐富經(jīng)驗。該研究對2017年1月—2020年5月收治的胃癌患者80例進(jìn)行分析，探討益氣生血湯對胃癌患者化療療效、細(xì)胞免疫水平、生活質(zhì)量及化療不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院收治的胃癌患者80例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018版中華醫(yī)學(xué)會胃癌診療規(guī)范[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤75歲；③預(yù)期壽命>3個月；④Karnofsky功能狀態(tài)評分≥60分；⑤國際抗癌聯(lián)盟（union for international cancer control，UICC）腫瘤TNM分期為Ⅱ~Ⅳ期；⑥除化療外，近1個月未接受其他針對腫瘤的干預(yù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦及造血系統(tǒng)嚴(yán)重功能損害者；②合并精神病等各種原因引起的意識及認(rèn)知障礙者；③對研究中涉及藥物過敏者；④依從性差，未完成所有治療及評估者。該研究經(jīng)該院倫理委員會批準(zhǔn)，取得研究對象及其家屬的知情同意，并簽署知情同意書。

采用隨機(jī)數(shù)表法將納入研究的80例胃癌患者分為觀察組（40例）及對照組（40例）。兩組患者間性別、年齡、病理分型及UICC腫瘤TMN分期等一般資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 方法

對照組參考2018版胃癌診療規(guī)范[6]采取標(biāo)準(zhǔn)奧沙利鉑+替吉奧方案進(jìn)行化療，奧沙利鉑（國藥準(zhǔn)字H20000337）130 mg/m2，靜 滴，d1，替 吉 奧（國 藥 準(zhǔn) 字H20100150）用法為體表面積<1.25 m者劑量40 mg/次，1.25~1.5 m2者劑量50 mg/次，≥1.5 m2者劑量60 mg/次，口服，2次/d，d1～d14。21 d為1個周期。

觀察組化療方案同對照組，并加用益氣生血湯進(jìn)行治療。組方如下：生黃芪30 g，黨參20 g，黃精15 g，陳皮10 g，何首烏15 g，靈芝15 g，女貞子15 g，艾葉10 g，熟地黃15 g，雞血藤15 g，茯苓15 g，生白術(shù)15 g，仙靈脾10 g，枸杞子30 g，阿膠（烊化）10 g，當(dāng)歸10 g，殼砂仁（后下）6 g，炙甘草6 g，每劑加水500 mL，濃煎至200 mL。1劑/d，分早晚2次各100 mL，于餐后30 min服用。21 d為1個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①3個周期化療結(jié)束后2周，參照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)采用完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）對患者腫瘤療效進(jìn)行評價?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。②分別于化療第1周期前1 d及化療第3周期結(jié)束第2周抽取研究對象晨起空腹外周靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀（FACSVantage）檢測外周血CD4+T淋巴細(xì)胞及CD8+T淋巴細(xì)胞亞群水平，計算CD4+/CD8+比值。③采用胃癌患者生活質(zhì)量問卷（QLQ-STO22）中文版評估生活質(zhì)量[7]。④參照美國國家癌癥研究所（national cancer institute，NCI）制定的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE v3.0）[8-9]評定兩組患者治療過程中骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)程度。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以（±s）表示，兩組間差異比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后差異比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)與百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-Whitney秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效對比

觀察組患者總有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.83，P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療療效對比[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫水平對比

治療前，兩組患者CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)過治療，觀察組CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+比值較治療前顯著提高，CD8+T細(xì)胞較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值較治療前呈上升趨勢，CD8+T細(xì)胞呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+比值水平顯高于對照組，CD8+T細(xì)胞水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群對比（±s）

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群對比（±s）

注：*表示與治療前相比，P＜0.05；△表示與同期對照組相比，P＜0.05

組別CD4+（%）治療前 治療后CD8+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值28.25±6.99 29.74±7.40 0.93 0.36（39.58±8.21）*△32.46±8.30 3.86<0.01 33.51±9.22 33.49±9.14 0.01 0.99（25.40±8.67）*△31.50±8.43 3.19<0.01 0.84±0.37 0.87±0.46 0.32 0.75（1.50±0.69）*△1.01±0.62 3.34<0.01

2.3 兩組患者生活質(zhì)量QLQ-STO22評分對比

治療前，兩組患者QLQ-STO22評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組QLQ-STO22評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后QLQ-STO22評分對比[（±s），分]

表4 兩組患者治療前后QLQ-STO22評分對比[（±s），分]

注：與治療前相比，*P＜0.05

組別治療前 治療后觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值63.52±7.44 62.17±7.49 0.81 0.42（46.81±7.80）*（52.04±7.14）*3.13<0.01

2.4 兩組患者不良反應(yīng)對比

觀察組患者白細(xì)胞減少、食欲不振及惡心嘔吐的嚴(yán)重情況顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

胃癌是指發(fā)生于胃上皮組織的惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染、飲食、遺傳等多個因素。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球每年新發(fā)胃癌患者數(shù)量高達(dá)120萬[6]，胃癌患者逐年增加。胃癌發(fā)病率僅次于肺癌，是發(fā)病率第二的惡性腫瘤，我國胃癌年新增病例高達(dá)67.9萬之多，因早期診斷率低（僅不足10%），多數(shù)胃癌患者確診時已是中晚期，故其病死率在世界范圍及國內(nèi)均為惡性腫瘤首位，是人類健康的重要威脅，因此胃癌的治療是一個全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題[1]?；熓茄泳徫赴?fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、提高患者生存期的重要治療方式，在改善患者預(yù)后中扮演重要角色。機(jī)體免疫系統(tǒng)可對異常細(xì)胞進(jìn)行免疫監(jiān)督及免疫清除，在惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮抑制作用。

以T細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞免疫是機(jī)體抑制腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的重要方式。成熟T細(xì)胞可分為CD4+和CD8+兩大細(xì)胞亞群。CD4+T細(xì)胞可誘導(dǎo)釋放各類細(xì)胞因子，對免疫功能具有正向推動作用；CD8+T淋巴細(xì)胞參與免疫耐受的調(diào)節(jié)，是抑制性T細(xì)胞，CD8+與CD4+T淋巴細(xì)胞相互制約，在維持機(jī)體正常免疫功能、殺傷腫瘤細(xì)胞中扮演重要角色。CD4+/CD8+比值是評估自身免疫性疾病及炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)。腫瘤細(xì)胞通過促進(jìn)免疫細(xì)胞凋亡、降低免疫細(xì)胞功能而抑制機(jī)體免疫應(yīng)答?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，脾虛小鼠CD4+/CD8+比值下降[10-11]。該研究中，兩組胃癌患者治療前CD4+/CD8+水平均低于0.85，低于文獻(xiàn)報道正常人群的平均水平（1.44±0.62）[12]，該結(jié)果與既往研究一致，證實胃癌患者普遍存在細(xì)胞免疫抑制的情況，表現(xiàn)為CD4+/CD8+比值水平下降，細(xì)胞免疫功能受損[13]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，胃癌歸屬“虛勞”“胃脘痛”，以及“噎膈”等范疇?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》中即有“胃病者腹脹，胃脘當(dāng)心而痛，上支兩脅、甚則嘔吐，膈咽不通，飲食不下”相關(guān)記載。各醫(yī)家對胃癌的相關(guān)病機(jī)詮釋存在部分差異，但總體認(rèn)為因飲食不規(guī)律、飲食偏嗜、情志內(nèi)傷、正氣虧虛等導(dǎo)致脾胃不和、胃腑上下不通、脈絡(luò)壅塞、水谷精微失常，氣郁痰凝、阻痹氣機(jī)，日久積為瘤塊。該研究以中醫(yī)理論及經(jīng)驗為指導(dǎo)，對奧沙利鉑、替吉奧化療的胃癌患者加用益氣生血湯，結(jié)果顯示，在加用益氣生血湯進(jìn)行治療的觀察組患者經(jīng)過3周期治療后，腫瘤近期療效評估與進(jìn)行常規(guī)治療的對照組相近，但觀察組胃癌患者CD8+T細(xì)胞水平顯著低于對照組，CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+比值顯著高于同期對照組，生活質(zhì)量評分顯著優(yōu)于同期對照組，提示益氣生血湯可顯著改善奧沙利鉑、替吉奧化療胃癌患者細(xì)胞免疫功能及生活質(zhì)量。分析其原因，益氣生血湯以膠艾四物湯、四君子湯為基礎(chǔ)，其中阿膠長于補血止血；生白術(shù)具有補脾健胃、燥濕利水、止汗安胎等功效；炙甘草滋陰養(yǎng)血，益氣通陽；當(dāng)歸、熟地黃、生黃芪、黨參、茯苓益氣健脾；黃精滋陰補腎；陳皮健脾利濕；殼砂仁、艾葉溫腎助脾；雞血藤行氣補血，與何首烏、靈芝、女貞子、仙靈脾、枸杞子使用增加了補腎養(yǎng)血的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黨參、黃芪等中藥可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子白介素2（IL-2）及IFN等的表達(dá)參與淋巴細(xì)胞的分化，影響CD4+/CD8+比例水平，從而進(jìn)一步在癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[14]。李思等[15]研究表明，通過健脾益氣生血法可顯著提高胃癌患者CD4+/CD8+水平，改善患者細(xì)胞免疫功能。葉昀旖[16]研究表明，通過益氣健脾等中藥干預(yù)胃癌化療患者，可改變患者外周血TNF-α、IFN-γ水平，提高CD4+/CD8+（干預(yù)組1.94 vs對照組1.28）比值。上述結(jié)果與該研究結(jié)果一致。

胃癌治療主要有手術(shù)、化療、靶向治療及免疫治療等方式，其中化療是胃癌治療的基石，鉑類藥物具有良好的反應(yīng)率，但可引起化療相關(guān)惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV），嚴(yán)重時可造成患者攝食減少，加重患者惡病質(zhì)，導(dǎo)致免疫下降，同時會增加患者化療的畏懼心理，降低治療的依從性[2]。中醫(yī)理論認(rèn)為，CINV是藥物引起的脾胃失調(diào)，歸屬于“藥毒”的范疇，主要通過健脾和胃的方式治療。該研究中，觀察組胃癌患者不同程度CINV發(fā)生率，顯著低于對照組，其余白細(xì)胞減少、食欲不正等不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度也顯著低于對照組，分析其原因，益氣生血湯通過健脾、益氣，調(diào)理患者脾胃失調(diào)、促進(jìn)骨髓造血，降低化療引起的CINV等消化道不良反應(yīng)及骨髓抑制。既往研究中，大半夏湯等通過益氣健脾治療CINV取得良好效果[17-19]，與該研究結(jié)果一致。

綜上所述，胃癌患者CD4+/CD8+水平較低，對行奧沙利鉑、替吉奧方案化療的胃癌患者加用益氣生血湯可顯著提高患者CD4+/CD8+比值，提高胃癌患者細(xì)胞免疫功能、改善患者生活質(zhì)量，并降低CINV等化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，故值得進(jìn)一步在胃癌的臨床治療中使用，并嘗試進(jìn)一步在不同惡性腫瘤化療推廣。