HE4與CA125聯(lián)合檢測鑒別診斷卵巢癌與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的臨床應(yīng)用價值

韓大芬

黑龍江省第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江哈爾濱164092

卵巢癌為一類臨床中較為常見的婦科惡性腫瘤疾病。其有早期癥狀不顯著、惡性程度高的特點。由于當(dāng)前臨床對于此類疾病尚缺少行之有效的篩查手段，往往發(fā)現(xiàn)時已屬晚期。該疾病患者不但預(yù)后較差，且治療難度高[1]。CA125為現(xiàn)如今應(yīng)用頻率最高的卵巢腫瘤標(biāo)記物。但值得注意的是，接近半數(shù)的早期卵巢癌患者血清CA125水平并未體現(xiàn)出上升勢態(tài)。另外在一些非惡性疾病中比如說盆腔良性包塊、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、盆腔炎癥其他惡性腫瘤與非惡性腫瘤中，CA125均呈現(xiàn)出了程度不一的增高趨勢。由此看出，單純應(yīng)用CA125指標(biāo)診斷卵巢癌存在一定局限性。結(jié)合實際情況，該研究便利擇取2019年4月—2020年4月該院接收的卵巢疾病患者258例為研究樣本，全面探究HE4和CA125聯(lián)合測定法診斷卵巢癌于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究便利擇取該院接收的卵巢疾病患者258例為研究樣本。依照術(shù)后病理結(jié)果，將其分為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組182例以及卵巢癌組76例。

在卵巢癌組中，轉(zhuǎn)移癌2例、混合上皮癌16例、子宮內(nèi)膜樣癌12例、黏液性囊腺癌18例、漿液性囊性癌28例；受試者年齡（55.79±2.62）歲；依照國際婦科聯(lián)盟最新修訂的關(guān)于此疾病分級標(biāo)準(zhǔn)，該組患者I期14例、II期12例、III期44例、IV期6例。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組患者年齡（39.29±2.62）歲；具體分期情況為：I~II期52例、III期74例、IV期56例。所有受試者在近6個月內(nèi)沒有使用過免疫抑制藥物以及激素類藥物治療疾病。

另取同期內(nèi)來該院接受體檢的120名健康女性為對照組，受試者年齡為（36.79±2.62）歲。所有受試者腎臟、肺臟、肝臟以及心臟無顯著異常情況。

納入標(biāo)準(zhǔn)：該院接收的卵巢疾病患者，具備較好的溝通能力；了解該研究活動目的、過程等，并主動配合完成；患者和家屬均《簽署知情同意書》，并且該研究得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和患者同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神疾病者，心肺功能異常者；肝腎功能障礙；認知功能異常者，依從性差者。

1.2 方法

針對于所有受試者在術(shù)前未經(jīng)治療時，抽取其空腹靜脈血共計3 mL。于室溫環(huán)境下靜置0.5 h。在此之后將其放入到離心機內(nèi)以2 000 r/min的速率離心處理10 min。后吸取上清液，于-20℃環(huán)境下保存。

該研究應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定血清內(nèi)CA125水平。應(yīng)用德國西門子公司生產(chǎn)的電化學(xué)發(fā)光免疫設(shè)備完成檢測工作。擇取配套試劑為實驗試劑。

應(yīng)用ELISA法測定血清內(nèi)HE4水平。酶標(biāo)儀為BIO-RAD公司生產(chǎn)。試劑盒由瑞典康奈格公司生產(chǎn)。嚴(yán)格依照設(shè)備以及試劑的說明書完成有關(guān)操作。陽性判定標(biāo)準(zhǔn)為：HE4在70 ρmol/L以上；血清CA125在35 U/mL以上。在進行單獨或聯(lián)合檢測過程中，如果上述任何指標(biāo)為陽性，則判定總結(jié)果為陽性。

1.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

卵巢癌組CA125以及HE4水平明顯高于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組CA125、HE4和對照組CA125、HE4，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。相較于對照組而言。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組CA125水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩者HE4差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 各個小組血清HE4以及CA125測定結(jié)果對比

將卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組和卵巢癌組作對比時，CA125、HE4單項與聯(lián)合測定診斷疾病的準(zhǔn)確性特異性以及敏感性分別為76.8%、90.1%以及79.0%；72.9%、69.2%、81.6%；82.2%、80.2%、86.8%。將對照組為參照人群時，HE4和CA125單項聯(lián)合檢測敏感性、特異性以及準(zhǔn)確性分別為79.0%，93.3%，87.8%；81.6%，91.7%，87.8%以及94.7%，96.7%，95.9%。不管是將卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組或者對照組為對照，CA125聯(lián)合HE4診斷疾病的準(zhǔn)確性以及敏感性均比單項檢查要高。見表2。

表2 血清CA125、HE4聯(lián)合以及單獨檢測于兩類疾病的診斷價值比較（%）

3 討論

當(dāng)前臨床研究證實[2-3]，血清內(nèi)CA125為卵巢癌疾病的首選標(biāo)記物。其主要為經(jīng)過OC125單克隆抗體識別的一類高分子糖蛋白物質(zhì)。其在卵巢惡性腫瘤術(shù)前診斷以及病情監(jiān)測中價值不言而喻。但值得注意的是，在實際工作中能夠發(fā)現(xiàn)：有些卵巢癌患者疾病早期血清內(nèi)并不會表達出CA125。某些疾病患者血清內(nèi)會測出CA125。正因為如此，在一定程度上限制了CA125與臨床中的應(yīng)用。

圍絕經(jīng)期女性盆腔包塊引致因素為子宮內(nèi)膜異位癥。在子宮內(nèi)膜異位癥患者群體之中，血清CA125水平普遍增高。之所以出現(xiàn)這種現(xiàn)象，主要原因在于[4]：于正常情況下，人體的腹膜可以看作一個屏障。其僅僅允許極少量CA125抗原進入至血液循環(huán)之中。而發(fā)生異位的子宮內(nèi)膜入植到卵巢腹膜以及其他臟器之中，會引發(fā)周圍組織粘連、腹膜屏障受損。在此情況之下，諸多CA125抗原經(jīng)破損位置進入到血液循環(huán)之中。

發(fā)生異位的內(nèi)膜組織定植到盆腔之后，經(jīng)腔體化生間變，生成諸多CA125抗原[5]。由此能夠看出單獨應(yīng)用CA125指標(biāo)判斷卵巢異位囊腫以及卵巢癌完成鑒別工作存在較大弊端。

相關(guān)文獻表明：卵巢癌TM的CA125以及HE4敏感性相當(dāng)[6]。但特異性兩者存在差異。另有文獻表明：將卵巢癌者以內(nèi)異癥者為參照時，CA125以及HE4單獨檢測與聯(lián)合性檢測的ROC-AUC值分別為0.937、0.822以及0.934[7]。若特異度達到95.0%，其靈敏度則分別為81.2%，49.1%以及79.9%。由此能夠看出，血清HE4能夠被視為一種重要的鑒別疾病依據(jù)。上述發(fā)現(xiàn)也令HE4為診斷卵巢癌疾病腫瘤標(biāo)志物更具備研究前景。

HE4為一類最早于人附睪上皮細胞內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)。其主要定位于人類染色體，長度為12 kb[8]。被編碼蛋白質(zhì)可認為是附睪獨有且和精子成熟有關(guān)的蛋白質(zhì)。通過免疫組化與基因芯片測定結(jié)果可以看出：HE4于女性輸卵管、巴氏腺組織、子宮內(nèi)膜腺體、宮頸腺體呈高表達狀態(tài)[9-10]。其于正常的卵巢上皮細胞內(nèi)并不表達。當(dāng)發(fā)生子宮內(nèi)膜樣癌以及卵巢漿液性癌之后，HE4表現(xiàn)出高表達狀態(tài)。另外值得說明的是，于子宮內(nèi)膜癌細胞內(nèi)也可測定出HE4。當(dāng)前學(xué)者們普遍認為HE4為診斷卵巢癌疾病的新型血清標(biāo)記物。這一點重點體現(xiàn)在早期診斷疾病之中[11-12]。

該研究結(jié)果表明將卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組為參照人群時，CA125以及HE4單項檢測卵巢癌敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別達到了81.6%、69.2%以及72.9%；79.0%、90.1%、76.8%。由此能夠看出。在進行卵巢良惡性病灶診斷過程之中，CA125和單項檢測的敏感性比較類似，但就準(zhǔn)確性以及特異性方面而言，HE4明顯比CA125更好。由此不難發(fā)現(xiàn)，HE4于診斷卵巢良惡性腫瘤方面的價值遠比CA125要好，且在能發(fā)現(xiàn)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組患者的HE4與CA125假陽性率分別為9.9%以及30.8%（P＜0.05）。這代表HE4能夠顯著降低假陽性率。

雖說相較于健康者而言，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組血清CA125水平呈現(xiàn)出上升趨勢，但和卵巢癌患者相比而言，其升高幅度明顯偏小。并且卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組的CA125表達會隨著疾病分期增高，體現(xiàn)出增加趨勢。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組和健康者HE4對比而言，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。由此可見，HE4不可單獨作為診斷卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的證據(jù)。

將卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫視為參照群體，CA125聯(lián)合HE4檢測敏感度為86.8%，其明顯比上述兩類標(biāo)記物單獨檢測敏感性要高。但就特異性以及準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值方面來看，略低于HE4單項檢查。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因很可能和受CA125假陽性高影響所致。以上兩者聯(lián)合檢測同時也能夠被應(yīng)用于測定EMT惡變傾向之中。此基礎(chǔ)之上，對患者應(yīng)用超聲檢查有助于提升疾病的診斷有效率。

綜上所述，聯(lián)合檢查法為鑒別卵巢良惡性腫瘤的有效方式。在該組內(nèi)，將健康對照組視是為參考群體，聯(lián)合檢測診斷疾病的陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、特異性、敏感性、準(zhǔn)確性均比單獨檢測指標(biāo)率要高。由此不難發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測能夠更好地區(qū)分卵巢癌患者和健康者，就此提升了疾病的診斷能力水平。