以自身免疫性溶血性貧血為首發(fā)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡
——1例報告及文獻復(fù)習(xí)

賈群楠，許汪斌，李曉飛

1.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南昆明650500；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南昆明650100；3.云南省第一人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，云南昆明6501001

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）是一種自身免疫性結(jié)締組織疾病，可累及多器官、多系統(tǒng)，在疾病初期易侵犯造血系統(tǒng)，臨床上往往以血液學(xué)改變?yōu)橹饕卣髦?約5%～10%發(fā)生自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHI)[1-4]，可發(fā)生于SLE的病程中，也可作為SLE首發(fā)和唯一表現(xiàn)長期存在。當SLE患者在早期以溶血性貧血起病而其他系統(tǒng)受累征象不典型時，容易導(dǎo)致診斷和治療的延誤。現(xiàn)對1例以AIHI為首發(fā)的SLE患者的臨床資料進行回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以提高對這種少見情況的認識，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，33歲，因面色蒼白1年，頭昏、乏力、納差2個月，于2018年12月12日就診，門診查血常規(guī)提示:白細胞（WBC）4.2×109/L，中性粒細胞（N）68.8%,淋巴細胞（L）16.0%，單核細胞（M）14.8%，紅細胞（RBC）2.17×1012/L，血紅蛋白（Hb）77 g/L，血小板（PLT）301×109/L。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）11 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）13 U/L，總膽紅素(TBIL)22.4 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)7.7 μmol/L，間接膽紅素(UBIL)14.7 μmol/L,乳酸脫氫酶（LDH）187 U/L,尿酸(UA)460 μmol/L。12月13日復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白（Hb）70 g/L，平均紅細胞體積（MCV）96.6 fl，平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）34.1 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）354 g/L。鐵蛋白(FERR)195.43 ng/mL,促紅細胞生成素(EPN)>750 mIU/L。C-反應(yīng)蛋白(CRP)21.7 mg/L，腎功能、電解質(zhì)、類風(fēng)濕因子、補體C3、C4、抗鏈球菌溶血素O(ASO)、免疫球蛋白正常、血紅蛋白電泳正常。12月20日骨穿檢查提示:粒、巨兩系增生，紅系增生尚可，未見異常細胞；外周血紅蛋白濃度減低?？购丝贵w譜:抗核抗體(ANA)(+),滴度：1∶80,斑點型；抗雙鏈DNA抗體(ds-DNA)(-),抗sm抗體(SM)(-)。予葉酸片(5 mg)2片po tid；甲鈷胺片(0.5 mg)1片tid口服，自覺癥狀無明顯緩解，12月25日以“貧血原因待查”收住入院，查體:體溫36.4℃，脈搏96次/min，呼吸18次/min，血壓100/56 mmHg，重度貧血貌，精神差，神清合作，對答切題，口唇蒼白，全身皮膚及鞏膜無黃染，咽部無充血，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率96次/min，律齊，未聞及早搏及雜音，腹軟，無壓痛，腸鳴音正常，雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常，病理征未引出。血常規(guī):血 紅 蛋 白（Hb）39 g/L,白細胞、血小板正常。尿常規(guī)：尿膽原(+)，余正常。肝功、腎功、電解質(zhì)、血糖、凝血功能、心肌損傷標記物、腫瘤標記物正常，肝炎病毒(-)。腹部B超：肝臟增大，脾臟增大，余無異常，子宮附件無異常。心電圖:竇性心律。頭顱MRI：未見異常信號灶。予急診交叉配血輸血治療，但交叉配血提示患者體內(nèi)存在自身抗體合并同種抗體，出現(xiàn)溶血，配型失敗；Coomb，s試驗:直接抗球蛋白試驗;IgG+C3陽性，間接抗球蛋白試驗:陽性。擬診:①自身免疫性溶血性貧血；②結(jié)締組織病?有激素沖擊治療指征，予“甲潑尼龍針500 mgq聯(lián)合免疫球蛋白針0.4/(kg·d)”沖擊治療；12月26日，復(fù)查血常規(guī)：血 紅 蛋 白（Hb）36 g/L,網(wǎng)織紅細胞百分比:0.2%。外周血涂片：異常形態(tài)紅細胞，易見橢圓形紅細胞，可見淚滴形等異形紅細胞。全片未見原幼細胞。EB病毒IgG抗體陽性，EB病毒DNA（-）。胸腹CT:雙側(cè)胸腔少量積液，心包腔少量積液，脾臟體積增大，余無明顯異常?？购丝贵w（ANA）:（+）,滴度:1∶3 200。Ro50抗體(+)?？剐牧字贵w(ACA)：(+)?？怪行粤＜毎麧{抗體（ANCAS）:（-）,抗線粒體抗體(AMA M2):(+)。予申請洗滌紅細胞交叉配血，再次出現(xiàn)溶血，配型失敗。繼續(xù)予“甲潑尼龍針500 mg qd聯(lián)合免疫球蛋白針0.4/(kg·d)”沖擊以及抑酸、護胃等對癥支持治療。12月28日，復(fù)查血常規(guī):血 紅 蛋 白（Hb）33 g/L,網(wǎng)織紅細胞百分比:3.2%。復(fù)查Coomb，s試驗:直接抗球蛋白試驗;IgG+C3陽性，間接抗球蛋白試驗:陽性。血紅蛋白電泳、B型腦鈉尿肽(BNP)、24 h尿蛋白定量正常。繼續(xù)申請洗滌紅細胞，配型再次失敗。將“甲潑尼龍針”加量至1 g聯(lián)合“人免疫球蛋白針0.4/kg/d”沖擊治療加用環(huán)孢素75 mg po bid口服抑制免疫。2018年12月30日—2019年1月3日激素減量為“甲潑尼龍針160 mg qd”，加用環(huán)磷酰胺針0.4 g靜脈點滴1次，復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白（Hb）42 g/L。抗核抗體（ANA）:（+）,滴度:1∶80，斑點型。Ro 60 kd:（+）,Ro 52 kd:（+）,SSB(+)。唇腺活檢:慢性唇膜炎。間質(zhì)淋巴細胞浸潤<50個/4 mm2。1月4日復(fù)查：血紅蛋白（Hb）72 g/L。激素減量為“甲潑尼龍針80 mg qd”，1月7日患者頭昏、乏力、納差癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查：血紅蛋白（Hb）83 g/L，激素減量為“甲潑尼龍片60 mg口服”。于2019年1月8日病情平穩(wěn)，癥狀好轉(zhuǎn)出院。診斷:①自身免疫性溶血性貧血；②系統(tǒng)性紅斑狼瘡；③狼瘡性漿膜炎；④干燥綜合征。定期門診隨訪，多次復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能均正常，隨訪半年余，未復(fù)發(fā)，至2020年7月17日，激素減量為潑尼松片10 mg po qd，環(huán)孢素50 mg po bid。

2 討論及文獻復(fù)習(xí)

自身免疫性溶血性貧血是B淋巴細胞功能異?？哼M，產(chǎn)生抗紅細胞自身抗體，與自身紅細胞膜表面的抗原結(jié)合，然后活化補體，激活巨噬細胞，使紅細胞破壞加速；或是自身抗體促進補體與紅細胞結(jié)合，使紅細胞壽命縮短，從而引起獲得性溶血性貧血的一組疾病[5-9]。1985年Issit就描述了該病發(fā)生、發(fā)展的重要條件是自身抗體產(chǎn)生，這種自身抗體能夠加速紅細胞的清除從而導(dǎo)致其紅細胞壽命減少；患者體內(nèi)紅細胞破壞速度超過骨髓對貧血的代償能力，從而引起AHHI的產(chǎn)生。根據(jù)自身抗體與紅細胞反應(yīng)的最佳溫度AHHI可分為:①溫抗體型。37℃為最佳反應(yīng)溫度，常為IgG,為血管外溶血，溶血主要發(fā)生在脾臟，直接抗球蛋白試驗(direct antiglobulin test，DAT)結(jié)果為IgG陽性或IgG＋C3陽性。②冷抗體型。最佳反應(yīng)溫度為0~5℃，主要為完全抗體IgM,為血管內(nèi)凝血，DAT結(jié)果為Ig陰性C3陽性。③混合型。同時存在溫抗體型和冷抗體型，往往紅細胞的破壞更為嚴重。根據(jù)病因的有無，AHIHI還可分為原發(fā)性(病因不明)及繼發(fā)性:常見于免疫性及炎癥性疾病(如SLE、甲狀腺炎、重癥肌無力、自身免疫性肝炎等),感染(EBV、HCV、CMV、梅毒)，惡性腫瘤，藥物，其他:妊娠、肝移植及骨髓移植后。該例患者貧血病史長，并在短時間內(nèi)迅速進展為重度貧血，起病初膽紅素輕度升高以非結(jié)合膽紅素升高為主，尿膽原陽性，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高，考慮存在血管外溶血；血涂片可見異形紅細胞，脾臟增大，coomb，s試驗為IgG＋C3陽性，使用大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白沖擊治療，及免疫抑制劑抑制細胞免疫后，貧血情況迅速改善，該患者的貧血為溫抗體型的自身免疫性溶血性貧血[3]。病程中，患者雖無面部紅斑、皮疹、光過敏、關(guān)節(jié)疼痛、口腔潰瘍等典型SLE的臨床表現(xiàn)，但患者抗核抗體陽性，滴度升高，抗磷脂抗體陽性，多漿膜腔積液，合并有溶血性貧血，根據(jù)美國風(fēng)濕協(xié)會（ACR）2009年修訂的SLE分類標準,符合其中的4項，SLE可確診。在AIHI病因中，排外腫瘤、藥物、肝炎、病毒感染等病因，亦無其他免疫性疾病的證據(jù)，考慮AIHI繼發(fā)于SLE，且是SLE的首發(fā)癥狀。

SLE患者并發(fā)AIHA的機制是由于其體內(nèi)產(chǎn)生大量的多克隆免疫球蛋白和自身抗體,這種免疫球蛋白是一種溫抗體,通常為IgG,經(jīng)抗體包被的紅細胞與具有Fc段受體的脾臟巨噬細胞及補體結(jié)合而被破壞,從而導(dǎo)致貧血[10-12]。1/5～1/3的SLE患者產(chǎn)生IgG為不完全性溫抗體,表現(xiàn)為溫抗體型AIHA。SLE以AIHI起病而其他系統(tǒng)受累不明顯的病例臨床少見，易誤診及漏診，文獻多為個案報道。表1所列為部分國內(nèi)文獻報道的以AIHI為首發(fā)的SLE個案病例。

表1 部分國內(nèi)文獻報道的以AIHI為首發(fā)的SLE個案病例

以上病例中可以看出，患者以青年女性居多，男女比例:1∶17，年齡8~65歲。coomb，s試驗均為陽性且從起病至SLE確診有數(shù)月至數(shù)年不等，最短的與AIHI同時確診，最長的有12年之久，除10、12號病例，其余病例在規(guī)律的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的聯(lián)合治療下病情都得以控制，預(yù)后較好。10號病例起病時合并妊娠及腎功能損害，進行人工引產(chǎn)后，病情持續(xù)惡化，無尿，最終死于腎功能衰竭。12號病例出院后未使用激素治療，1年后再發(fā)加重，并伴有腎功能損害、心肌損害、大量心包積液，最終因多器官功能衰竭而死亡。

此外相關(guān)報道的一組以AIHI為首發(fā)的SLE 15例病例，其中男1例、女14例，年齡12~35歲，11例coomb，s試驗均為陽性，重度貧血有5例。相關(guān)報道了一組45例以血液系統(tǒng)損害為首發(fā)癥狀的SLE，其中男8例、女47例，年齡16~45歲，從血液學(xué)發(fā)生損害到確診最短為1個月，最長13年，其中以AIHI起病的有20%。相關(guān)學(xué)者對45例SLE合并AIHI患者進行回顧性分析，有2例以AIHI為首發(fā)癥狀，發(fā)生貧血2年后才確診SLE[13-14]。

綜上所述，系統(tǒng)性紅斑狼瘡與自身免疫性溶血性貧血都屬于自身免疫性疾病，有共同的免疫學(xué)基礎(chǔ)，可產(chǎn)生共同的免疫學(xué)效應(yīng)，表現(xiàn)為產(chǎn)生自身抗體，攻擊自身器官，因而兩者會相伴發(fā)生或交錯發(fā)生，且好發(fā)于育齡期女性，但當其他系統(tǒng)受累征象不典型時，容易導(dǎo)致診斷和治療的延誤。所以當年輕女性以長期血液系統(tǒng)損害而就診時應(yīng)警惕自身免疫性疾病，必要時反復(fù)多次免疫學(xué)檢查，長期跟蹤隨訪，避免漏診、誤診，延誤治療時機。