曲克蘆丁片制備工藝研究

郝娟娟 楊斯斯 王倩穎 李 哲 王 嬌 李 菲

神威藥業(yè)集團有限公司，河北 石家莊 051430

曲克蘆丁片為中國藥典收載品種，是臨床治療心腦血管疾病的基本藥物，又名維腦路通片。曲克蘆丁能抑制紅細胞和血小板的凝聚，防止血栓形成，疏通血管，改善微循環(huán)，促進新血管生成以增進側(cè)支循環(huán)，增加血中氧的含量，主要用于閉塞綜合征、血栓性靜脈炎、毛細血管出血等。本品原料為曲克蘆丁，是蘆丁經(jīng)羥乙基化的半合成產(chǎn)物，是以三羥乙基蘆丁為主，同時含有單羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁和四羥乙基蘆丁等組分的多組分混合物，是臨床治療心腦血管疾病的基本藥物。曲克蘆丁為黃色或黃綠色粉末，無臭，有引濕性，在水中易溶[1-3]。本實驗主要利用正交實驗設計的方法，從粘合劑的選擇和加入方式以及包衣參數(shù)的優(yōu)化篩選來確定本品的制備工藝?，F(xiàn)將研究過程報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 YLK-160B搖擺式制粒機(寶雞建華機械廠)、SMG-75濕法混合制粒機(重慶精工制藥機械有限責任公司)、PG34壓片機(北京航空制造工程研究所)、BG75F包衣機(北京航空制造工程研究所)、FT-2000脆碎度檢測儀(天大天發(fā)科技有限公司) 。

1.2 試藥 曲克蘆丁 (四川協(xié)力制藥有限公司 批號：C002L170406)、玉米淀粉(濰坊盛泰藥業(yè)有限公司)、硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)、95%乙醇(湖南爾康制藥股份有限公司)、胃溶型薄膜包衣預混劑(北京英茂藥業(yè)有限公司)、吐溫80(南京威爾藥業(yè)股份有限公司)。

2 實驗與結(jié)果

2.1 曲克蘆丁片制備工藝 本品采用濕法制粒工藝路線制備。經(jīng)查閱文獻可知[4]，本品中使用吐溫-80做為崩解劑，可以顯著降低片芯表面張力，使水有效的接觸到片芯，從而縮短崩解時間，所以本次試驗采用吐溫-80作為崩解劑。工藝過程：雙人復核稱取處方量的曲克蘆丁、玉米淀粉、吐溫80，將吐溫80和適量乙醇混合后加入玉米淀粉中攪拌均勻，再將原輔料采用等量遞增的方式進行干混攪拌均勻，加入適宜濃度的乙醇溶液作為粘合劑，制成適宜軟材，制粒、干燥、整粒、加入適量硬脂酸鎂后壓片、包衣，即得。

2.2 制粒工藝條件優(yōu)化 由于曲克蘆丁遇水粘性較強，制粒難度大，而且制粒工序?qū)τ谄镜馁|(zhì)量控制尤為重要[5-6]，所以對制粒的影響因素進行正交試驗，以休止角及崩解時限為評價指標，以期得到可以滿足本品工藝要求的顆粒。

2.2.1 考察指標評價標準

2.2.1.1 休止角測定方法 將漏斗固定于水平放置的坐標紙上的適宜高度，使漏斗下口距坐標紙的距離為H，小心將粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸漏斗的出口為止，圓柱的半徑可由坐標紙測出。如果形成的高為H，底部的半徑為γ，則tanθ=H/γ (θ即為休止角)。一般認為θ≤30°時流動性好，θ≤40°時可以滿足生產(chǎn)過程中的流動性需求。評價標準：休止角評價分數(shù)=1-(休止角-35°)/35°

2.2.1.2 崩解時限檢查方法[1]制得顆粒壓成片芯，取本品6片依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0921檢查。本項目為中間控制檢查項，所以規(guī)定片芯崩解時間超過20 min即定為不符合要求，評價標準為：崩解時限評價分數(shù)=1- (崩解時間-20)/20。

2.2.1.3 綜合評價指標X 制粒的主要目的為顆粒的流動性需要滿足生產(chǎn)需求，所以將流動性占比定為60%，崩解時限占比定為40%。

X=休止角評價分數(shù)×60%+崩解時限評價分數(shù)×40%

2.2.2 正交試驗 影響本品制粒工藝的主要因素有粘合劑的濃度、粘合劑的加入方式、濕混攪拌時間、制粒目數(shù)等。本研究采用L9(34)正交表進行試驗，選擇粘合劑的濃度(A)、粘合劑的加入方式(B)、濕混攪拌時間(C)、制粒目數(shù)(D)為考察的4個因素，以休止角、崩解時限、為評價指標，優(yōu)化制粒工藝。因素與水平表見表1，正交試驗設計與結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3，休止角效應曲線圖如圖1所示，崩解時限效應曲線圖如圖2所示，綜合評價指標X效應曲線圖如圖3所示。

表1 影響顆粒性狀的因素與水平

表2 制粒過程正交試驗設計與結(jié)果

續(xù)表2

表3 制粒過程的方差分析結(jié)果

圖1 休止角效應曲線圖 圖2 崩解時限效應曲線圖 圖3 綜合評價指標效應曲線圖

2.2.3 正交試驗結(jié)果分析 在設計的因素水平范圍內(nèi)，從方差分析結(jié)果可以直觀看出，各因素對結(jié)果的影響順序為A >B>C>D；其中，粘合劑的濃度(A)及粘合劑的加入方式(B)具有極顯著的影響，而濕混攪拌時間(C)制粒目數(shù)(D)對制粒工藝效果影響不顯著。從上表可以看出最優(yōu)組合為：粘合劑的濃度選擇先加入95%乙醇在加入85%乙醇；粘合劑的加入方式選擇噴入；濕混攪拌時間選擇20分鐘；篩網(wǎng)目數(shù)選擇16目。

2.2.4 放大批量工藝驗證 根據(jù)上述試驗得出的參數(shù)進行3批工藝驗證，批量為50萬片/批。制備過程中，制粒過程進行順利，制得的顆粒休止角分別為30°、31°、30°，顆粒流動性良好，崩解時限分別為14 min、12 min、15 min，滿足產(chǎn)品的中控項目要求，證明優(yōu)化后的工藝條件可行。

2.3 曲克蘆丁片包衣工藝研究 曲克蘆丁片原為糖衣片，糖衣片存在包衣工序多、增重多、生產(chǎn)周期長、穩(wěn)定性差等諸多缺點，同時，經(jīng)過查閱文獻發(fā)現(xiàn)[3]，包薄膜衣的曲克蘆丁片在不同溶出介質(zhì)中的溶出度及溶出均一性均顯著優(yōu)于其糖衣片，故為了提升本品質(zhì)量，現(xiàn)擬進行薄膜包衣優(yōu)化試驗。由于薄膜衣片對片芯質(zhì)量、包衣參數(shù)及包衣操作要求有良好的匹配性，現(xiàn)對包衣過程中的關(guān)鍵參數(shù)進行優(yōu)化，以期得到合適的包衣參數(shù)以及合格的成品。

包衣工藝：取適量片芯置于包衣鍋內(nèi)，將胃溶型薄膜包衣勻混劑配成適宜濃度的包衣液，設定相關(guān)包衣參數(shù)，進行包衣，包衣理論增重為4%?，F(xiàn)以包衣成品率為指標對包衣工序參數(shù)進行優(yōu)化。

2.3.1 考察指標評價標準 包衣成品率計算方法：包衣成品率(%)=包衣合格品量/片芯總量×100%。

2.3.2 正交試驗 影響包衣工序的主要因素有霧化壓力、片床溫度、片芯脆碎度、包衣鍋轉(zhuǎn)速等[7-10]。本研究采用L9(34)正交表進行試驗，選擇霧化壓力(A)、片床溫度(B)、片芯脆碎度(C)、包衣鍋轉(zhuǎn)速(D)為考察的4個因素，以包衣成品率為評價指標，確定包衣工藝參數(shù)。因素與水平表見表4，正交試驗設計與結(jié)果見表5，方差分析結(jié)果見表6，包衣成品率效應曲線圖如圖4所示。

表4 影響包衣工序的因素與水平

表5 包衣過程正交試驗設計與結(jié)果

表6 包衣過程的方差分析結(jié)果

圖4 包衣成品率效應曲線圖

2.3.3 正交試驗結(jié)果分析 由表6方差分析結(jié)果可以看出，各因素對包衣成品率影響大小順序為C > B > D> A；其中片芯脆碎度(C)片床溫度(B)具有極顯著的影響，而霧化壓力(A)包衣轉(zhuǎn)速(D)對包衣工藝影響不顯著。綜合考慮確定最優(yōu)組合為：片芯脆碎度0.1%～0.3%；霧化壓力0.4～0.5 Mpa；片床溫度46～50 ℃；包衣轉(zhuǎn)速6轉(zhuǎn)/min。

2.3.4 放大批量工藝驗證 根據(jù)上述試驗得出的包衣參數(shù)進行3批工藝驗證，批量為50萬片/批。包衣結(jié)束后檢查包衣成品率分別為97.56%、98.34%、97.72%，平均值為 97.87%， RSD為0.5%，工藝重現(xiàn)性良好。對三批成品按照《中國藥典》 2015年版二部中該品種標準進行全項檢驗，檢驗結(jié)果均符合相關(guān)規(guī)定。證明優(yōu)化后的參數(shù)條件穩(wěn)定可靠，工藝可行。薄膜包衣技術(shù)現(xiàn)已廣泛應用制藥業(yè)，生產(chǎn)工藝成熟，此次試驗證明上述包衣參數(shù)可用于大生產(chǎn)。

曲克蘆丁薄膜包衣片與糖衣片對比圖如圖5所示。

a.糖衣片樣片；b.薄膜包衣片樣片

3 討論

根據(jù)制粒優(yōu)化過程的正交試驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：制粒時，先將適量的95%乙醇噴入混合均勻的原輔料中進行初步預混，可有效降低物料的粘度，再噴入85%乙醇攪拌時，可以將原輔料制成較為均勻的軟材且制粒過程順利。

根據(jù)包衣工藝的優(yōu)化試驗結(jié)果可以看出，片芯的脆碎度以及片床溫度對于包衣成品率有顯著影響，在包衣過程中應該嚴格控制。

由上述試驗結(jié)果可以看出，采用薄膜包衣技術(shù)，大大縮短了生產(chǎn)周期，片子增重明顯減少，同時對片芯的崩解無不利影響，生產(chǎn)過程和物料均可以達到標準化，也可提高患者的順應性。曲克蘆丁片的薄膜包衣片片面性狀良好，各檢測指標符合藥典要求，達到了預期的試驗目的，但本次試驗未對包衣成品的穩(wěn)定性試驗進行考察，后續(xù)工作將開展曲克蘆丁薄膜衣片與糖衣片的穩(wěn)定性比對試驗。