鹽酸奧洛他定聯(lián)合卡介菌多糖核酸對(duì)慢性自發(fā)性蕁麻疹的療效觀察

任英云， 李其林，2， 蘇淡彬， 李嘉萍， 魏曉霞， 王磊

1.前海人壽廣州總醫(yī)院皮膚科,廣東 廣州 511300;2.暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院皮膚科,廣東 廣州 510220

慢性自發(fā)性蕁麻疹是一種持續(xù)或間歇發(fā)作時(shí)間超過6周，且沒有可識(shí)別的誘發(fā)因素情況下發(fā)生的疾病[1]。第二代非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗藥[2]是治療首選，但仍不能治愈所有的患者。近年來研究發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞亞群可能參與調(diào)控慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展[3-6]，提示臨床治療中可以通過調(diào)節(jié)外周血T淋巴細(xì)胞亞群紊亂，提高患者的細(xì)胞免疫功能來治療慢性蕁麻疹[7-8]。我科采用肌注免疫調(diào)節(jié)藥物卡介菌多糖核酸聯(lián)合口服鹽酸奧洛他定片治療慢性自發(fā)性蕁麻疹，取得較好療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2020年1月—2021年1月至我科門診就診的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者90例，通過隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分配到兩組。觀察組47例，其中男22例，女25例；年齡19～55歲，平均(35.87±8.97)歲；病程2～96個(gè)月，平均(43.51±23.42)個(gè)月；對(duì)照組43例，其中男21例，女22例；年齡20～54歲，平均(37.93±8.40)歲；病程3～94個(gè)月，平均(40.16±21.35)個(gè)月。兩組患者性別(2=0.04，P=0.85)、年齡(t=1.12,P=0.13)及病程(t=0.71,P=0.24)無明顯差異。另選45例本單位體檢健康者作為健康對(duì)照組，其中男21例，女24例；年齡20～55歲，平均(37.44±8.04)歲。三組比較，性別(2=0.66，P=0.72)及年齡(F=0.73,P=0.48)均無明顯差異。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床上明確診斷為慢性自發(fā)性蕁麻疹[1],就診時(shí)處于疾病活動(dòng)期，出現(xiàn)紅斑風(fēng)團(tuán)瘙癢，且風(fēng)團(tuán)瘙癢程度均為中重度，當(dāng)日蕁麻疹活動(dòng)度評(píng)分(urticaria activity score，UAS)評(píng)分≥4分；②年齡：18～<60 歲；③1周內(nèi)未口服抗組胺藥物，3個(gè)月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫調(diào)節(jié)劑；④能按時(shí)完成試驗(yàn)者;⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)試驗(yàn)藥物過敏；②現(xiàn)服用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、咪唑類抗真菌藥；③現(xiàn)服用其他抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素及其他免疫調(diào)節(jié)劑；④合并有自身免疫性疾?。虎莞文I功能異常；⑥兒童、孕婦、哺乳期婦女及老年患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組：口服鹽酸奧洛他定片(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20170021)5 mg/次，2次/d，同時(shí)給予肌內(nèi)注射卡介菌多糖核酸注射液(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20043032) 1 mL/次，隔日1次，治療12周。對(duì)照組：?jiǎn)渭兛诜}酸奧洛他定片，用法、用量及療程同觀察組。

1.2.2 血清T淋巴細(xì)胞亞群含量的檢測(cè) 分別采集90例慢性自發(fā)性蕁麻疹患者治療前、治療12周后及45例體檢健康者的外周靜脈血2 mL，經(jīng)流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司，CANCO-2)檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的含量變化，包括CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞，計(jì)算CD4+/CD8+的比值。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 采用UAS[9-12]對(duì)兩組患者治療效果進(jìn)行評(píng)估。每日風(fēng)團(tuán)數(shù)目評(píng)分和瘙癢程度評(píng)分相加即為當(dāng)日UAS評(píng)分。風(fēng)團(tuán)數(shù)目分為4個(gè)等級(jí)：無，計(jì)0分；<20個(gè)，計(jì)1分；20～50個(gè)，計(jì)2分；>50個(gè)，計(jì)3分。瘙癢程度分為4個(gè)等級(jí)：無，計(jì)0分；輕微瘙癢，計(jì)1分；明顯瘙癢，但尚不影響日常生活或睡眠，計(jì)2分；嚴(yán)重瘙癢，不能忍受，嚴(yán)重困擾日常生活或睡眠，計(jì)3分。UAS評(píng)分越高，蕁麻疹活動(dòng)度越高，患者病情越重。療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。療效指數(shù)≥90%為治愈，60%～89%為顯效，20%～59%為好轉(zhuǎn)，<20%為無效。有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組和對(duì)照組12周有效率分別為87.23%和69.77%(表1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.11，P=0.043)。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較 (例)Table 1 Comparison of clinical effects between two groups after treatment (Case)

2.2 外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前，觀察組與健康對(duì)照組相比，外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞含量及CD4+/CD8+比值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為14.26、44.31、12.65，均P<0.01)；CD8+T淋巴細(xì)胞含量無明顯差異(t=1.11,P=0.13)。對(duì)照組與健康對(duì)照組相比，外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞含量及CD4+/CD8+比值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為14.27、44.06、12.27，均P<0.01)。治療前觀察組與對(duì)照組相比，外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞含量及CD4+/CD8+比值無明顯差異(t分別為0.25、0.41、0.30、1.01,均P>0.05)。

治療后：觀察組與治療前相比，外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞含量及CD4+/CD8+比值上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為9.79、38.00、12.28，均P<0.01)，CD8+T淋巴細(xì)胞含量無明顯差異(t=0.60,P=0.28)；觀察組與對(duì)照組相比，外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞含量及CD4+/CD8+比值上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為8.99、33.00、14.04，均P<0.01)；CD8+T淋巴細(xì)胞含量無明顯差異(t=0.03,P=0.49)。詳見表2。

表2 三組T淋巴細(xì)胞亞群的比較Table 2 Comparison of T lymphocyte subsets of three

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組患者在肌內(nèi)注射時(shí)出現(xiàn)一過性輕微疼痛，5例出現(xiàn)輕微嗜睡、倦怠感，2例出現(xiàn)口渴。對(duì)照組有4例出現(xiàn)輕微嗜睡、倦怠感，1例口渴。以上不良反應(yīng)均未行特殊處理，患者均可耐受，90例患者均按時(shí)完成試驗(yàn)。

3 討論

慢性自發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，公認(rèn)的核心環(huán)節(jié)是肥大細(xì)胞激活脫顆粒，釋放組胺、細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)。鹽酸奧洛他定片是一種新型第二代非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗藥，具有雙重藥理作用，不僅能抑制H1受體，同時(shí)能穩(wěn)定肥大細(xì)胞，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗過敏作用。一項(xiàng)對(duì)鹽酸奧洛他定片治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的有效性進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床研究，4周有效率高達(dá)87.14%[13]，高于本試驗(yàn)的12周有效率69.77%。原因可能與本試驗(yàn)收集的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者病情較重有關(guān)。

由于試驗(yàn)中觀察組患者需要肌肉注射治療，未成年患者依從性低;試驗(yàn)需檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化，老年患者大多存在免疫功能異常，為減少試驗(yàn)誤差，本研究納入18～60歲患者。CD3+反應(yīng)人體細(xì)胞免疫的功能狀態(tài)；CD4+分泌Th1和Th2細(xì)胞，是調(diào)控免疫反應(yīng)的重要樞紐[14]。本研究外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢查結(jié)果顯示：與健康對(duì)照組相比，慢性自發(fā)性蕁麻疹患者CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞含量降低。原因可能是：①健康者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞中Th1細(xì)胞含量高于Th2細(xì)胞，Th1/Th2處于一種動(dòng)態(tài)平衡。慢性蕁麻疹患者中，Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，高表達(dá)IL-4和IL-5(Th2細(xì)胞分泌)[15]，Th1細(xì)胞受抑制，IFN-γ低于健康者[16]，致使Th1/Th2比例失衡，并未造成CD4+T淋巴細(xì)胞含量的絕對(duì)升高。②慢性蕁麻疹皮損中大量CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[17-19]，過多消耗了外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞。由此可見T 淋巴細(xì)胞參與了慢性自發(fā)性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展，調(diào)節(jié)患者T淋巴細(xì)胞亞群穩(wěn)態(tài)可有效治療慢性自發(fā)性蕁麻疹。

卡介菌多糖核酸是一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑，具有增強(qiáng)Th1細(xì)胞增殖、抑制Th2細(xì)胞作用，從而糾正Th1/Th2比例失衡，使免疫反應(yīng)由Th2型向Th1型逆轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細(xì)胞的成熟和分化，將CD4+/CD8+的比值維持在正常范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，達(dá)到抗過敏的作用[20]。本試驗(yàn)聯(lián)合采用卡介菌多糖核酸注射治療12周后，復(fù)查T淋巴細(xì)胞亞群含量，發(fā)現(xiàn)觀察組CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞與治療前和對(duì)照組相比均升高，CD4+/CD8+值也升高，證明聯(lián)合療法促進(jìn)了T淋巴細(xì)胞亞群的穩(wěn)態(tài)形成，恢復(fù)了機(jī)體的正常免疫功能，從而達(dá)到治療蕁麻疹的目的，有效率高達(dá)87.23%。

綜上所述，鹽酸奧洛他定聯(lián)合卡介菌多糖核酸可調(diào)節(jié)慢性自發(fā)性蕁麻疹患者T淋巴細(xì)胞亞群趨于穩(wěn)態(tài)，從而達(dá)到治療目的，二者聯(lián)合用藥安全有效，值得臨床推廣。