CT灌注評(píng)估NP化療聯(lián)合鴉膽子油乳治療非小細(xì)胞肺癌的療效

李傳貴,劉曉城,張新慧,周桂娟,朱月香

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像部，河北 張家口 075000 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院放射科，北京 100027)

近年來(lái)肺癌分辨率持續(xù)升高，是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，80%以上為非小細(xì)胞肺癌，其5年生存率約13%～15%[1]。部分中晚期肺癌患者失去了最佳的治療時(shí)機(jī)，僅能采取姑息治療，其療效評(píng)價(jià)通常依據(jù)治療前后腫瘤形態(tài)、大小等物理變化，而CT灌注作為一種功能成像技術(shù)，可以定量分析病灶組織細(xì)胞代謝水平和微循環(huán)水平，特別是對(duì)肺癌早期療效的評(píng)估具有一定優(yōu)勢(shì)[2]。鴉膽子油是鴉膽子屬植物中的主體特征化學(xué)活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗寄生蟲(chóng)、抗病毒等多種藥理活性作用，其抗腫瘤活性是國(guó)內(nèi)外研究的一個(gè)熱點(diǎn)[3]。本研究通過(guò)比較常規(guī)NP化療和NP化療輔以鴉膽子油乳兩組肺癌患者的影像資料，旨在從形態(tài)學(xué)和功能影像兩方面比較兩種治療方法的療效差異。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2017年1月至2018年12月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者40例，23例為腺癌，17例為鱗癌，其中周圍型26例，中央型14例，男性22例，女性18例，平均年齡62.61歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015版《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》中非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；單個(gè)腫瘤病灶直徑≥3cm；臨床分期為ⅢA、Ⅳ期；無(wú)藥物過(guò)敏史；Karnofsky評(píng)分≥60分；具有化療適應(yīng)證；連續(xù)完成3個(gè)周期化療，觀察組患者同時(shí)完成3個(gè)周期鴉膽子油乳治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本次研究所用藥物過(guò)敏；接受過(guò)其他治療(更換化療藥物，接受放療、射頻消融)患者，或鴉膽子油乳治療不足3個(gè)周期者；治療前、后影像資料不完整者。依據(jù)治療方案的不同，將40例患者分為兩組：觀察組和對(duì)照組，每組各20例患者，對(duì)照組僅給予NP化療，觀察組在化療同時(shí)輔以鴉膽子油乳治療，兩組一般資料沒(méi)有顯著差異、具有可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

1.2治療方法:對(duì)照組采用NP化療方案，長(zhǎng)春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990277)25mg/m2第1/8天，順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021362)75mg/m2第1天，均靜脈滴注，21d為1個(gè)治療周期，連續(xù)完成3個(gè)化療周期；觀察組在進(jìn)行NP化療方案的同時(shí)，輔以鴉膽子油乳(廣州白云山明興制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z44021325)30mL于250mL生理鹽水中稀釋后靜滴，1次/d，以28d為1個(gè)周期，連續(xù)治療3周期。

1.3檢查方法:40例患者分別于治療前1周及治療3個(gè)周期后各行一次肺部常規(guī)CT掃描及目標(biāo)病灶灌注掃描，掃描儀應(yīng)用TOSHIBA Aquilion One 320排螺旋CT，患者靜止于檢查床上，取仰臥位，并做好必要的放射防護(hù)，在檢查前訓(xùn)練患者屏氣，保持每次呼吸深度大致相同。注射對(duì)比劑前先進(jìn)行胸部常規(guī)CT平掃，確定病灶的部位和范圍。采用高壓雙筒注射器經(jīng)左側(cè)肘前靜脈注射60mL碘克沙醇(320mg/mL)，注射速率6mL/s。注射對(duì)比劑2s后開(kāi)始進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描，設(shè)定管電壓為80KV，管電流為自動(dòng)，掃描在30s內(nèi),每間隔2s掃描一個(gè)序列，共獲得15個(gè)容積序列。將每個(gè)序列的圖像數(shù)據(jù)用層厚0.5mm、間隔0.5mm進(jìn)行重建，各序列分別生成320幅圖像，一共生成4800幅原始圖像，應(yīng)用迭代算法進(jìn)行降噪后處理，增強(qiáng)圖像質(zhì)量。

1.4CT灌注分析:使用Toshiba單入口灌注分析程序，先對(duì)圖像進(jìn)行對(duì)位，在肺門(mén)水平的降主動(dòng)脈和肺內(nèi)病灶分別手動(dòng)勾畫(huà)ROI，生成2條TDC，分別代表體循環(huán)輸入函數(shù)和組織衰減函數(shù)。設(shè)定灌注圖像窗寬為0～120HU，排除鈣化及骨質(zhì)等高密度和肺內(nèi)低密度空氣的干擾，使肺癌病灶得到更好的顯示。分別得到血流量(BF)、血容量(BV)、平均通過(guò)時(shí)間(MTT)、毛細(xì)血管表面通透性(PS)偽彩圖，由兩位高年資醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行參數(shù)的測(cè)量，每個(gè)病灶選取5個(gè)ROI，需避開(kāi)血管、正常肺組織、鈣化、液化壞死等，測(cè)得各ROI的灌注參數(shù)值，取其平均值。

1.5療效評(píng)價(jià):根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[4]，測(cè)量治療前后腫瘤的最大徑，取最大三個(gè)層面同時(shí)測(cè)量，將其平均值作為最終值，完全緩解(complete response，CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(partial response，PR)：所測(cè)靶病灶最大徑之和縮小≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：所測(cè)量的靶病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或者發(fā)現(xiàn)新的病灶；病情穩(wěn)定(stable disease，SD)：所測(cè)量的靶病灶長(zhǎng)徑總和減小未達(dá) PR或增加未達(dá)PD，介于兩者之間，擬定CR、PR為治療后緩解。

2 結(jié) 果

2.1療效比較:治療3個(gè)周期后，觀察組20例患者中CR 2例，PR 10例，SD 4例，PD 4例，緩解率為60%(12/20)，對(duì)照組中CR 2例，PR 7例，SD 7例，PD 4例，緩解率為45%(9/20)，觀察組患者于治療后其緩解率優(yōu)于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.342)。

2.2治療前后兩組腫瘤CT灌注參數(shù)比較:治療前，兩組腫瘤BV、BF、PS、MTT沒(méi)有顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組BV、BF水平均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組MTT水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后兩組PS水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 40例肺癌患者治療前后CT灌注參數(shù)比較

組別MTT(s)治療前 治療后 差值PS[mL/(min·100g)]治療前 治療后 差值觀察組14.58±6.9020.46±3.77?7.38±4.78#23.76±7.8513.14±5.83?9.34±6.49對(duì)照組12.99±5.8817.27±3.83?5.23±4.2322.96±8.0414.40±5.09?8.78±6.68

3 討 論

肺癌一直是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，早期無(wú)明顯特異性的臨床癥狀或體征，所以部分患者就診時(shí)已屬中晚期，而且癌組織內(nèi)多有豐富的新生毛細(xì)血管網(wǎng)，血管壁發(fā)育尚不成熟，癌細(xì)胞更易進(jìn)入血液循環(huán)繼而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且肺癌患者細(xì)胞免疫功能水平降低，由腫瘤組織生成的可溶性免疫抑制因子會(huì)在一定程度上降低免疫細(xì)胞NK細(xì)胞、CD4、CD8細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等的殺瘤作用，因此，通過(guò)常規(guī)放(化)療雖在一定程度上破壞了腫瘤微血管，從而抑制病情進(jìn)展，但機(jī)體免疫力常常得不到改善，臨床治療有效率及患者生存率均不理想。

從鴉膽子提取物中現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)30多類苦木內(nèi)酯類成分，多數(shù)有抗癌活性，可能通過(guò)調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞內(nèi)IGFBP-2、BRF2、CD151等蛋白分子的表達(dá)而影響其激活、增殖、運(yùn)動(dòng)及侵襲等生物學(xué)行為，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、侵襲的目的。苦木內(nèi)酯類作為抗腫瘤藥物目前已廣泛用于臨床，用于輔助肺癌、胃癌、肝癌等放(化)療，能降低患者腫瘤標(biāo)記物水平，增強(qiáng)抗腫瘤藥物活性，減輕化療藥物毒性和不良反應(yīng)，提高患者機(jī)體免疫功能，達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期的目的[5]。晚期肺癌、肝癌等研究表明[6]，鴉膽子油乳能增強(qiáng)化療藥物抗癌作用，抑制腫瘤細(xì)胞分化，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成也有顯著抑制作用，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，還能緩解化療患者的不良反應(yīng)，提高白細(xì)胞水平，改善機(jī)體抵抗力，同時(shí)沒(méi)有肝臟毒性。黎鵬[7]在研究中發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳聯(lián)合DP方案治療肺癌具有確切療效，且能提高患者CD3+，CD4+表達(dá)水平，維持T淋巴細(xì)胞功能，增加機(jī)體的免疫能力，這可能與鴉膽子油乳中的黃芪多糖、刺五加多糖調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，減輕化療藥物的免疫抑制作用有關(guān)。

由于肺癌的微血管網(wǎng)絡(luò)在其發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可以通過(guò)CT灌注成像對(duì)腫瘤的新生血管進(jìn)行評(píng)估，腫瘤組織內(nèi)毛細(xì)血管的分布和密度與CT灌注參數(shù)如：BF、BV、PS及MTT值存在著某些相關(guān)性，BV、BF值主要反映腫瘤內(nèi)灌注血流量的大小，MTT增高提示肺癌組織內(nèi)血流速度減慢，PS值降低提示腫瘤新生血管趨于成熟，血管壁較完整，血管通透性減低，綜上所述CT灌注數(shù)值的變化，可以量化反映腫瘤內(nèi)部的微血管密度，及癌組織內(nèi)的血液循環(huán)的流量及流速。本研究中，兩組肺癌患者分別治療3個(gè)周期后，腫瘤大小的變化差異并不顯著(P>0.05)，而各灌注參數(shù)均發(fā)生顯著改變，其中以BV、BF、MTT更為顯著(P<0.05)，表明CT灌注參數(shù)能早期對(duì)肺癌治療效果產(chǎn)生反應(yīng)，比腫瘤大小變化更為敏感。國(guó)內(nèi)研究[8]證實(shí)，在早期化療結(jié)束后腫瘤大小穩(wěn)定，但CT灌注參數(shù)卻是有變化的，這與本研究是相一致的。本次實(shí)驗(yàn)中，觀察組及對(duì)照組治療前后PS值均有所降低，但兩組差異并不顯著(P>0.05)，許立國(guó)[9]的研究也曾指出，肺癌患者放化療后，在其形態(tài)體積發(fā)生變化之前，灌注參數(shù)BV、BF、MTT已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的變化，而PS變化不明顯，可能是因?yàn)镻S是反映腫瘤血管通透性的指標(biāo)，反映的是毛細(xì)血管壁的完整性及血管內(nèi)外的滲透壓的平衡狀態(tài)，不能完全體現(xiàn)癌灶微循環(huán)狀況及局部血流量。本組研究中，觀察組BV、BF、MTT值變化程度均比對(duì)照組更顯著，說(shuō)明NP化療聯(lián)合鴉膽子油乳能更好地改善腫瘤微循環(huán)狀況，降低腫瘤血流量，腫瘤細(xì)胞將會(huì)因缺血缺氧造成壞死、萎縮，達(dá)到治療肺癌的效果。

綜上所述，鴉膽子油乳聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌可改善肺癌微循環(huán)，提高自身免疫力，在肺癌患者治療早期，CT灌注參數(shù)的變化優(yōu)先于腫瘤形態(tài)學(xué)變化，能早期反映肺癌組織內(nèi)的微循環(huán)變化，可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，指導(dǎo)臨床及時(shí)更新治療方案。