高血壓腦出血患者血清TNF-α IL-6及VEGF的表達(dá)及意義

劉思洋，蘇 彬，吳建龍，梅 贊，齊迎松，王學(xué)文，李斌斌，王婷婷，張金利，高繼剛

(1.河北省承德市中心醫(yī)院，河北 承德 067000 2.承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院，河北 承德 067000)

腦出血主要原因就是顱內(nèi)腦血管發(fā)生破裂導(dǎo)致的。該類型腦血管疾病不但發(fā)病速度快而且具有較高的致死率，人民的身體健康和生命安全受到了嚴(yán)重威脅[1]。在該腦出血類型中，高血壓腦出血(HICH)是最常見的，多發(fā)生于50～70歲中老年人，男性多見，對(duì)生命健康造成了嚴(yán)重的影響[2]。高血壓出血是在血壓長(zhǎng)期較高的狀態(tài)下，腦內(nèi)部小動(dòng)脈壁脂質(zhì)逐漸的向著透明化以及變性的方向發(fā)展，在這個(gè)過程中無論是脂質(zhì)還是相關(guān)的蛋白都會(huì)沉積在血管中，此時(shí)血管彈性減弱，容易破裂，一旦破裂，則會(huì)引起比較嚴(yán)重的腦出血。腦出血病理改變，其主要原因就是血腫對(duì)周圍腦組織產(chǎn)生了一定的壓迫，進(jìn)而會(huì)產(chǎn)生一系列的腦組織損傷。這個(gè)改變主要包括如組織缺血、血腫占位等等，并且由于患者身患高血壓疾病，在其顱內(nèi)的血壓本來相對(duì)就較高，這些也會(huì)誘發(fā)腦水腫的形成，從而使得腦部血液循環(huán)以及相應(yīng)的調(diào)節(jié)功能發(fā)生較大的障礙[3]。即使存活大多數(shù)患者都會(huì)遺留有不同程度的失語、偏癱等后遺癥，HICH造成的腦損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，而患者預(yù)后不良的一個(gè)主要原因就有可能是出現(xiàn)了腦出血后繼發(fā)性腦損傷。近來研究發(fā)現(xiàn)，一些細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)和相應(yīng)的繼發(fā)性損傷有著十分緊密的關(guān)系。為了能夠進(jìn)一步的研究出HICH后繼發(fā)性腦損傷的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，在本實(shí)驗(yàn)中重點(diǎn)研究了HICH患者血清中的TNF-α、IL-6及VEGF含量，希望通過本次研究為后續(xù)的HICH患者治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取承德市中心醫(yī)院高血壓腦出血患者96例(實(shí)驗(yàn)組)，以及30例健康體檢者血清(對(duì)照組)。并排除急、慢性炎性反應(yīng)及其他臟器疾病，實(shí)驗(yàn)組按出血量分為出血量≥30mL組42例，<30mL組54例，并按照預(yù)后狀態(tài)分為4組，死亡患者組8例，GCS評(píng)分3～8分24例，9～12分33例，GCS13～14分36例，其中在96例患者中，男女?dāng)?shù)量分別為62例和34例，平均年齡為(53.2±11.4)歲，30例對(duì)照組中男性19例，女性11例，年齡41～65歲，平均(50.6±12.3)歲，對(duì)照組中所有人員都沒有近期感染，而且也沒有高血壓、高血脂以及糖尿病等相應(yīng)的卒中危險(xiǎn)因素存在。兩組年齡、性別構(gòu)成比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有受試者均知情同意。

1.2方法及試劑：分別抽取實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組病例靜脈血5mL，血液標(biāo)本于4℃條件下2000r/min離心，收集血清，應(yīng)用ELISA法集中測(cè)定TNF-α、IL-6及VEGF含量，比較觀察組及對(duì)照組的含量情況。TNF-α、IL-6及VEGF檢測(cè)試劑盒均為為上海晶抗生物公司制品。

2 結(jié) 果

2.1HICH患者和健康體檢者血清中TNF-α、IL-6及VEGF水平檢測(cè)結(jié)果：HICH組患者血清中TNF-α、IL-6及VEGF的水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 TNF-α IL-6和VEGF在實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組中的含量

2.2不同出血量高血壓腦出血患者血清TNF-α、IL-6及VEGF水平比較：出血量≥30mL組血清TNF-α、IL-6及VEGF水平顯著高于出血量<30mL組(P<0.05)。見表2。

表2 不同出血量高血壓腦出血患者血清TNF-α IL-6及VEGF水平比較

2.3不同預(yù)后HICH患者血清中TNF-α、IL-6及VEGF含量的比較：TNF-α、IL-6及VEGF在HICH患者血清中的含量隨著預(yù)后的好轉(zhuǎn)而逐漸下降，死亡組、3-8分組、9-12分組，13-14分組之間相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 TNF-α VEGF和ET-1在預(yù)后不同組之間的含量變化

3 討 論

高血壓腦出血，近年來發(fā)病率很高，常發(fā)生于50～70歲，男性略多，春冬季易發(fā)，主要表現(xiàn)為突發(fā)的頭痛、嘔吐、肢體偏癱、意識(shí)障礙等。而且其發(fā)病速度快、致殘率及死亡率均比較高。HIGH患者因早期出血的機(jī)械性沖擊和血腫形成后直接壓迫引起腦損傷，并且后期隨著炎癥反應(yīng)使血腦屏障開放從而導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷。本研究通過對(duì)HICH患者血清中TNF-α、IL-6及VEGF含量的變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)三者對(duì)高血壓腦出血后患者預(yù)后有一定影響。

TNF-α在促炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等的作用下產(chǎn)生，并且能夠參與體內(nèi)免疫炎癥[4]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是合成和分泌TNF-α的主要場(chǎng)所，而且該物質(zhì)對(duì)研究高血壓腦出血繼發(fā)性腦損傷具有十分重要的意義。高血壓腦出血發(fā)病，時(shí)常會(huì)并發(fā)性炎性反應(yīng)。而且大量的炎性因子可導(dǎo)致一系列炎性反應(yīng)綜合征的出現(xiàn)，這些炎癥反應(yīng)是引起腦出血后繼發(fā)性腦損傷的重要原因,TNF-α就是常見的炎性因子之一。在分析TNF-α含量的時(shí)候我們發(fā)現(xiàn)，在腦出血患者的血清中其含量較高，其主要原因就是：患者血壓長(zhǎng)期處于比較高的狀態(tài)，這時(shí)候會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)血管損傷，同時(shí)還會(huì)并發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致一些遠(yuǎn)端組織會(huì)缺血壞死，這些也是TNF-α升高的原因。高含量TNF-α對(duì)腦出血患者的危害主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面[5]：①患者的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)隨著TNF-α升高而發(fā)生損傷，損傷后的直接影響就是中粒細(xì)胞氧化較為迅速，使細(xì)胞內(nèi)的代謝受到影響；②當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損以后，TNF-α就會(huì)迅速的釋放到血液中，從而在血液循環(huán)的時(shí)候參與正常的人體免疫及炎癥反應(yīng)，在這個(gè)時(shí)候不僅會(huì)使得人體血管壁損傷進(jìn)一步加重，同時(shí)也有可能會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞原癌基因表達(dá)出現(xiàn)異常；③TNF-α升高以后會(huì)導(dǎo)致患者的靶器官微血管收縮，比如腎、心、腦，從而導(dǎo)致低灌注狀態(tài)的發(fā)生。以上幾點(diǎn)都是一些促進(jìn)高血壓腦出血發(fā)生的危險(xiǎn)因素，所以在臨床上為了能夠更好的判斷病情嚴(yán)重程度都可以通過分析TNF-α這個(gè)指標(biāo)來實(shí)現(xiàn)。前述已經(jīng)提到過，高血壓腦出血在發(fā)病時(shí)會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，大量炎性因子釋放導(dǎo)致炎性綜合征出現(xiàn)，這樣會(huì)引起腦水腫等嚴(yán)重的繼發(fā)性腦損傷，IL-6便是常見炎性因子。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎性細(xì)胞因子IL-6多由神經(jīng)元細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞分泌，可在腦組織炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。正常生理狀態(tài)下IL-6可在神經(jīng)系統(tǒng)中低表達(dá)，發(fā)揮免疫介導(dǎo)和神經(jīng)修復(fù)作用，但當(dāng)顱腦發(fā)生病理性損傷時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞大量分泌IL-6與外周血淋巴細(xì)胞分泌的IL-6共同參與體內(nèi)炎癥過程。單核、中性粒細(xì)胞在血清IL-6的刺激下會(huì)變得更容易黏附和聚集，而且血清IL-6還可以促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞不斷的增殖和分化，通過該細(xì)胞分化出來的漿細(xì)胞在免疫炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮著十分重要的作用。而且血清IL-6還能夠通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，從而進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)。血清IL-6水平升高提示血腦屏障被破壞，從而使腦血管通透性增高加重腦水腫，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)二次損傷。而且通過相關(guān)的臨床觀察可以發(fā)現(xiàn)，病情越重的患者體內(nèi)的IL-6值越高，也就是說在實(shí)際臨床上可以通過該指標(biāo)來對(duì)患者病情程度進(jìn)行評(píng)估。同時(shí)也有一些研究發(fā)現(xiàn)，無論是血清IL-6還是TNF-α都是不良預(yù)后的一個(gè)單獨(dú)測(cè)量因子，所以為了能夠更好的減少繼發(fā)性腦損傷，應(yīng)該盡可能的控制血清IL-6在體內(nèi)的水平含量[6]。VEGF有調(diào)控血管生成、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，同時(shí)在促進(jìn)血管通透性、血管生成及神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)等方面都有著十分重要的作用。通過多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，無論是腦出血還是惡性腫瘤等一系列的疾病都和VEGF緊密相關(guān)，而且對(duì)于腦出血患者來說，發(fā)病后其體內(nèi)血清的VEGF水平含量也會(huì)逐漸上升，而且呈現(xiàn)一定的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律[7]。有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，VEGF與腦出血時(shí)出血周圍的腦水腫和血管新生等密切相關(guān)。而且在腦出血早期無無論是血腫周邊還是外周血的VEGF含量都會(huì)增加[8]。腦出血后的腦水腫是繼發(fā)性腦損傷的重要原因之一，而VEGF的主要作用就是能夠參與和促進(jìn)腦水腫以及腦血管再生。需要注意的是在正常的腦內(nèi)環(huán)境中VEGF是無法表達(dá)的，只有在缺氧等多種不同應(yīng)激條件下才可以表達(dá)，當(dāng)腦出血出現(xiàn)血腫后，腦組織周圍會(huì)出現(xiàn)缺血、缺氧，這在一定程度上會(huì)誘導(dǎo)VEFG產(chǎn)生，從而更多的表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生腦水腫造成腦損傷。相關(guān)研究也表示VEGF除了能夠調(diào)控血管生成，還能夠促進(jìn)神經(jīng)組織的生成[9]。當(dāng)腦出血患者發(fā)生腦水腫以后，VEGF可以對(duì)其周圍的神經(jīng)及血管進(jìn)行積極修復(fù)，從而能夠保護(hù)出血部位的腦細(xì)胞不會(huì)大量死亡，提高神經(jīng)元的存活度，對(duì)腦組織起到一定的保護(hù)作用。所以，腦損傷和VEGF之間是一種正相關(guān)關(guān)系，雖然VEFG能夠使腦損傷進(jìn)一步增大，但是在一定程度上對(duì)其也有一定的保護(hù)作用，具體它是通過何種方式，作用機(jī)理是什么還需要進(jìn)行詳細(xì)研究。