早產(chǎn)臨產(chǎn)產(chǎn)婦單劑量應用糖皮質(zhì)激素的療效研究

黃秋香，周潔瓊，鐘媛媛

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院/武漢市婦幼保健院產(chǎn)科，武漢 430015)

早產(chǎn)指妊娠達到28周但不足37周分娩者，發(fā)生率為5%～15%，在所有妊娠并發(fā)癥中發(fā)生率最高[1]。國外多中心研究報告早產(chǎn)率從德國的3.6%到埃及的14.7%，全球平均約為11%[2-3]。早產(chǎn)嚴重威脅到新生兒的健康，主要是患呼吸窘迫綜合征、顱內(nèi)出血、壞死性小腸炎等，其發(fā)生率及死亡率均高于足月兒，其中呼吸系統(tǒng)疾病占據(jù)主導地位[4]。一般孕周越小，早產(chǎn)兒并發(fā)癥越多，預后越差，因此，如何降低早產(chǎn)率及改善新生兒預后尤為重要。2016年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(ACOG)指出24～34周即將早產(chǎn)，除外明確感染臨床證據(jù)的前提下使用糖皮質(zhì)激素，可在一定程度上改善肺表面活性物質(zhì)，減少新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生[5]。2014年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會推出的早產(chǎn)指南中指出，我國糖皮質(zhì)激素促胎肺治療的孕周為28～34+6周[6]。35周以上的早產(chǎn)產(chǎn)婦是否使用糖皮質(zhì)激素尚存在爭議。目前國際上通用治療方式為單療程給藥，共48 h，但早產(chǎn)產(chǎn)婦臨產(chǎn)后產(chǎn)程進展無法預料，療程用藥往往難以完成，此類產(chǎn)婦如何標準用藥成為亟待解決的產(chǎn)科難題。目前對于早產(chǎn)產(chǎn)婦單劑量使用糖皮質(zhì)激素的研究尚不多見，故本研究分析本院2019年自發(fā)性早產(chǎn)產(chǎn)婦的產(chǎn)程特點及臨產(chǎn)后單劑量使用糖皮質(zhì)激素的母胎結(jié)局，旨為臨床上早產(chǎn)產(chǎn)婦糖皮質(zhì)激素的治療提供一定的依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月1日至2019年12月31日本院1 015例自發(fā)性早產(chǎn)分娩產(chǎn)婦為研究對象。納入標準：(1)早產(chǎn)孕周為28～36+6周；(2)自發(fā)性發(fā)動產(chǎn)程。選取其中早產(chǎn)陰道分娩的475例產(chǎn)婦作為觀察對象，并選取同期足月正常陰道分娩的475例產(chǎn)婦作為對照。再根據(jù)不同孕周將1 015例自發(fā)性早產(chǎn)產(chǎn)婦分為孕28～34+6周者和35～36+6周者，其中孕28～34+6周者490例，根據(jù)糖皮質(zhì)激素不同使用方法分為單劑量用藥、單療程用藥和未用藥3組，其中單劑量用藥138例，平均年齡(30.44±1.70)歲，平均孕周(34.32±0.17)周；單療程用藥221例(共入組260例，其中39例因產(chǎn)程進展迅速未治療滿整個療程予以剔除)，平均年齡(30.0±1.56)歲，平均孕周(32.84±0.68)周；未用藥92例，平均年齡(28.17±2.15)歲，平均孕周(34.07±0.23)周，3組年齡、孕周比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。根據(jù)我國早產(chǎn)指南孕周大于或等于35周可不用糖皮質(zhì)激素的建議[5]，孕35～36+6周者分為單劑量用藥或未用藥2組，無單療程用藥者。孕35～36+6周者525例，其中單劑量用藥258例，平均年齡(29.29±0.76)歲，平均孕周(36.21±0.12)周；未用藥267例，平均年齡(28.65±0.62)歲，平均孕周(36.25±0.12)周，兩組年齡、孕周比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有產(chǎn)婦均簽署知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：2020R072-E01)。

1.2 方法

1.2.1資料收集

根據(jù)研究目的從醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫中收集產(chǎn)婦以下信息:年齡、身高、體重、孕周、陰道微生態(tài)、胎膜完整性、分娩第一及二產(chǎn)程時間、新生兒體重、產(chǎn)后出血量、新生兒1、5 min Apgar評分、羊水糞染、產(chǎn)褥感染、新生兒轉(zhuǎn)科、新生兒呼吸系統(tǒng)疾病、新生兒顱內(nèi)出血及心肌損害情況。所有信息均由雙人核對并制訂表格完成，并比較不同用藥方式產(chǎn)婦的以上信息。

1.2.2用藥方式

糖皮質(zhì)激素選用地塞米松磷酸鈉注射液，規(guī)格1 mL：5 mg，華中藥業(yè)股份有限公司。單劑量用藥為入院時立即靜脈滴注地塞米松注射液10 mg，單療程用藥為入院時予1個療程地塞米松注射液治療，6 mg肌內(nèi)注射，每12小時1次，共4次。用藥規(guī)則：(1)對于孕28～34+6周產(chǎn)婦，單數(shù)日入院且已臨產(chǎn)采用單劑量用藥，入院時僅為先兆早產(chǎn)而未臨產(chǎn)為單療程用藥，雙數(shù)日入院且已臨產(chǎn)不用藥。(2)對于孕35～36+6周產(chǎn)婦，單數(shù)日入院采用單劑量用藥，雙數(shù)日入院不用藥。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 早產(chǎn)與足月產(chǎn)婦一般資料比較

2019年1月1日至2019年12月31日本院產(chǎn)科共10 864例分娩產(chǎn)婦，其中自發(fā)性早產(chǎn)產(chǎn)婦1 015例，自發(fā)性早產(chǎn)率為9.34%。早產(chǎn)和足月產(chǎn)婦的年齡、孕次、產(chǎn)次、孕周、第二產(chǎn)程時間、新生兒體重、產(chǎn)后出血量、陰道微生態(tài)失調(diào)、胎膜早破及產(chǎn)褥感染發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 孕28～34+6周產(chǎn)婦糖皮質(zhì)激素不同用法的母兒結(jié)局比較

單劑量用藥產(chǎn)婦與單療程用藥產(chǎn)婦的羊水糞染及新生兒心肌損害發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。單劑量用藥產(chǎn)婦與未用藥產(chǎn)婦的新生兒1、5 min Apgar評分、新生兒呼吸系統(tǒng)疾病及顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 孕35～36+6周產(chǎn)婦糖皮質(zhì)激素不同用法的母兒結(jié)局比較

單劑量用藥與未用藥產(chǎn)婦的新生兒5 min Apgar評分及新生兒轉(zhuǎn)科率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 早產(chǎn)與足月產(chǎn)婦一般資料比較(n=475)

表2 孕28～34+6周產(chǎn)婦糖皮質(zhì)激素不同用法的母兒結(jié)局比較

表3 孕35～36+6周產(chǎn)婦糖皮質(zhì)激素不同用法的母兒結(jié)局比較

3 討 論

目前國際上對早產(chǎn)的定義尚不統(tǒng)一，我國采用標準為28～36+6周，而有些國家將早產(chǎn)的下限定義為妊娠24周或20周[7]。我國早產(chǎn)率地域差異較大，近期有學者報道廣西地區(qū)早產(chǎn)率為7%[8]。本研究自發(fā)性早產(chǎn)率為9.34%，處于較高水平，考慮因本院同時為兒科、婦產(chǎn)科救治中心所致。早產(chǎn)的發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)研究表明前置胎盤、多胎妊娠、子癇前期、蛻膜出血、感染和炎癥均為早產(chǎn)的高危因素[9-10]。而種族、年齡、BMI、流產(chǎn)史等亦與早產(chǎn)風險相關[11]。本研究表明早產(chǎn)與足月產(chǎn)婦的年齡、陰道微生態(tài)失調(diào)率及胎膜早破率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，可能因為年齡越大，免疫力相對較差，更容易導致病菌感染，而病菌感染后陰道微生態(tài)失調(diào)，陰道病原體可上行擴散感染子宮和胎膜，使局部胎膜張力降低，引起胎膜破裂，細菌及其代謝產(chǎn)物亦可刺激羊膜及蛻膜細胞產(chǎn)生前列腺素而導致早產(chǎn)[12]，因此，孕期積極改善陰道微環(huán)境及治療陰道炎癥或可降低早產(chǎn)風險。病原體感染同時可引起胎膜早破，而胎膜早破又增加了病原體入侵的風險，從而導致早產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)褥感染率可能高于足月產(chǎn)婦，對早產(chǎn)產(chǎn)婦尤其合并胎膜早破者如能及時預防性應用抗生素是否可改善產(chǎn)婦預后仍需進一步大樣本量研究。一般孕產(chǎn)次越多，早產(chǎn)風險可能越高，因此，普及育齡女性的避孕知識、積極產(chǎn)前檢查、提高優(yōu)生率仍很重要。早產(chǎn)患兒體重偏小，但本研究結(jié)果顯示產(chǎn)婦第一產(chǎn)程進展并未加快，可能與早產(chǎn)產(chǎn)婦宮頸相對不成熟有關，且早產(chǎn)產(chǎn)婦催產(chǎn)藥物的使用一般不如足月產(chǎn)婦積極，因此，為臨床上糖皮質(zhì)激素的使用贏得時間。早產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)前往往使用宮縮抑制劑且其縮宮素受體的敏感性相對較差[13]，因此，早產(chǎn)產(chǎn)后出血量有可能會多于足月產(chǎn)婦。

在成年人中，糖皮質(zhì)激素是眾所周知的壓力生理反應性介質(zhì)。但在胎兒時期，糖皮質(zhì)激素可協(xié)調(diào)胎兒各器官的成熟，尤其對肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌、促進肺成熟、支持肺功能、增加肺的順應性起著重要作用[14]。目前對孕28～34+6周有早產(chǎn)風險的產(chǎn)婦使用1個療程的糖皮質(zhì)激素已成為專家共識，但已臨產(chǎn)進入產(chǎn)程的產(chǎn)婦如何用藥及孕35周以上的早產(chǎn)產(chǎn)婦是否使用糖皮質(zhì)激素意見尚未統(tǒng)一。2017年ACOG指出早產(chǎn)兒使用糖皮質(zhì)激素最適宜的時機為出生前2～7 d，即使不能完成48 h的使用療程，胎兒和新生兒也依然受益，但出生即刻前的使用往往無效[15]。糖皮質(zhì)激素一般用藥后1～8 h即可達到血藥濃度峰值，但其到達胎兒體內(nèi)且發(fā)揮作用所需時間可能更長。本研究結(jié)果顯示孕28～34+6周時單療程用藥羊水糞染及新生兒心肌損害發(fā)生率均低于單劑量用藥，其療效好，但早產(chǎn)臨產(chǎn)后產(chǎn)程時長不確定，單療程用藥往往難以掌控完成。與未用藥產(chǎn)婦比較，單劑量用藥新生兒1、5 min Apgar評分均有提高，且新生兒呼吸系統(tǒng)疾病及顱內(nèi)出血發(fā)生率呈下降趨勢，因此，對于早產(chǎn)臨產(chǎn)無法完成單療程用藥的患者，單劑量使用糖皮質(zhì)激素不失為一種有效的補充給藥途徑，但本研究未追蹤新生兒預后，單劑量用藥的治療效果尚無法全面評估。靜脈滴注給藥方式可使藥物直接進入血液循環(huán)盡快達到血藥濃度，較肌內(nèi)注射相比可能更有優(yōu)勢。

有研究表明使用外源性合成糖皮質(zhì)激素可改變胎兒心臟和循環(huán)系統(tǒng)對急性缺氧的反應從未成熟型轉(zhuǎn)為成熟型，可增強胎兒對急性缺氧應激的防御能力[16]。本研究顯示單療程完成后的早產(chǎn)兒心肌損害更輕可能與此相關，而單劑量用藥作用時間短，改善心肌及對缺氧的應激作用不如單療程明顯，可能引起羊水糞染率更高。本研究顯示當孕周為35～36+6周時，單劑量使用糖皮質(zhì)激素早產(chǎn)兒的出生5 min Apgar評分提高，新生兒轉(zhuǎn)科率下降，但新生兒呼吸系統(tǒng)疾病、顱內(nèi)出血及心肌損害等方面發(fā)生率并未改善，可能與胎兒各器官發(fā)育相對成熟，糖皮質(zhì)激素的應用對改善早產(chǎn)兒并發(fā)癥方面效果并不明顯有關。2017年ACOG指出對孕34～36+6周，有7 d內(nèi)早產(chǎn)風險者，如孕34 周前未接受過糖皮質(zhì)激素治療的產(chǎn)婦可予藥物治療[6]。但最近我國有學者指出對胎齡35～36+6周早產(chǎn)兒，產(chǎn)前使用地塞米松不能預防新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，也不能減少并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病及入住重癥監(jiān)護室的概率[17]。目前，臨床上對產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素的擔憂在于其近期及遠期不良影響，有模型顯示糖皮質(zhì)激素的應用可能對早產(chǎn)兒后期生長、神經(jīng)和心血管的功能存在影響[18-19]，因此，對早產(chǎn)產(chǎn)婦的使用仍需慎重對待。

綜上所述，早產(chǎn)臨產(chǎn)產(chǎn)婦單劑量應用糖皮質(zhì)激素可能在一定程度上改善早產(chǎn)結(jié)局。但本研究樣本量小，仍需多中心、大樣本量的臨床對照研究，為指導用藥提供依據(jù)。