中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值、血小板/淋巴細(xì)胞值、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞值對(duì)食管癌根治術(shù)后吻合口瘺的預(yù)測價(jià)值

俞越，韓云

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院胸外科，第二胸外科病房，沈陽 110004）

食管癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。據(jù)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球食管癌新發(fā)病例約為57.2萬例，發(fā)病數(shù)量在惡性腫瘤中排第7位［1］。手術(shù)是治療食管癌的最主要方式之一，然而食管術(shù)后可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥。其中，術(shù)后吻合口瘺（anastomtic leakage，AL）是最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。近年來，據(jù)國外文獻(xiàn)［2］報(bào)道，食管切除術(shù)后AL的發(fā)生率為3.4%～20%；死亡率達(dá)50%左右。目前，臨床中對(duì)AL尚無有效的預(yù)判，往往是AL發(fā)生后才采取補(bǔ)救性措施。因此，在臨床工作中，需要進(jìn)一步尋找AL的高危因素并盡早采取干預(yù)措施，從而減少AL發(fā)生。

研究［3-4］發(fā)現(xiàn)，全身炎癥反應(yīng)可能與腫瘤的發(fā)展以及組織的愈合相關(guān)，目前全身炎癥反應(yīng)的主要指標(biāo)有中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）以及淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）等。本研究擬探討NLR、PLR、LMR值對(duì)食管癌根治術(shù)后AL的預(yù)測作用，以期發(fā)現(xiàn)術(shù)后AL的高危因素，從而盡早干預(yù)，降低AL發(fā)生率。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析 2016年 1月1日至2019 年 12 月31日中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院胸外科收治的182例行食管癌根治術(shù)患者的病例資料，所有手術(shù)均由我院經(jīng)驗(yàn)豐富的主任醫(yī)師完成。年齡32～80歲，其中，女17例，男165例。術(shù)后病理診斷：鱗狀細(xì)胞癌127例，腺癌54例，小細(xì)胞癌1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）切除腫瘤標(biāo)本經(jīng)病理證實(shí)為惡性腫瘤；（2）入院第2天有晨起血常規(guī)檢查結(jié)果，手術(shù)后第4天晨起有血常規(guī)檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受新輔助化療等其他治療者；（2）圍術(shù)期存在其他影響外周血細(xì)胞的疾病（如呼吸、泌尿系統(tǒng)感染、白血病等）者；（3）術(shù)中或術(shù)后4 d內(nèi)有輸血史者；（4）多發(fā)轉(zhuǎn)移者。

1.2 記錄內(nèi)容

一般情況及既往史：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病理類型、腫瘤分期、糖尿病史、術(shù)前白蛋白值。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：術(shù)前NLR、術(shù)前PLR、術(shù)前LMR、手術(shù)前后NLR的變化值（術(shù)后NLR/術(shù)前NLR）、手術(shù)前后PLR的變化值（術(shù)后PLR/術(shù)前PLR）及手術(shù)前后LMR的變化值（術(shù)后LMR/術(shù)前LMR）。用入院第2天晨起空腹血常規(guī)結(jié)果計(jì)算術(shù)前NLR、PLR以及LMR值；用術(shù)后第4天晨起空腹血常規(guī)結(jié)果計(jì)算術(shù)后NLR、PLR以及LMR值（血常規(guī)均采用我院同一規(guī)格型號(hào)設(shè)備檢驗(yàn)）。手術(shù)情況：手術(shù)時(shí)長、術(shù)式以及術(shù)中失血量。

1.3 術(shù)后AL的判定標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱，切口處紅腫、疼痛、觸之有波動(dòng)感；切口處存在積液、積氣，痰液、胃液等溢出；胸部CT顯示縱隔內(nèi)或吻合口周圍存在不同程度滲出、積液或積氣。同時(shí)合并以下任意1條即可確診［5］：（1）頸部切口打開后能直接看到瘺口；（2）口服美蘭后食管床引流液、胸腔引流液或頸部引流液染色；（3）行上消化道檢查，應(yīng)用泛影葡胺或碘劑造影可見造影劑外溢；（4）數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）顯示造影劑吻合口處外溢。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計(jì)算每組指標(biāo)的最佳截?cái)嘀?。單因素分析采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，采用logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入182例行食管癌根治術(shù)患者，術(shù)后發(fā)生AL23例，發(fā)生率為12.64%，平均住院日為（39.61±3.85）d。

2.1 NLR、PLR、LMR相關(guān)值對(duì)術(shù)后AL的預(yù)測價(jià)值以及最佳截點(diǎn)的獲取

通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，高NLR變化值、高PLR變化值、低LMR變化值對(duì)食管癌根治術(shù)后發(fā)生AL有較好的預(yù)測效能，其曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.714、0.691、0.62，Youden指數(shù)所對(duì)應(yīng)的最佳截點(diǎn)分別為3.36、2.26、0.65。見圖1～3。

圖1 術(shù)前NLR、NLR變化值預(yù)測AL的ROC曲線Fig.1 ROC curve of prediction for AL by the preoperative NLR and NLR variation

圖2 術(shù)前PLR、PLR變化值預(yù)測AL的ROC曲線Fig.2 ROC curve of prediction for AL by the preoperative PLR and PLR variation

圖3 術(shù)前LMR、LMR變化值預(yù)測AL的ROC曲線Fig.3 ROC curve of prediction for AL by the preoperative LMR and LMR variation

2.2 AL發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

對(duì)AL組和無AL組患者的一般資料、術(shù)中情況及實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行單因素分析（表1）。發(fā)現(xiàn)術(shù)后AL與手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、糖尿病、NLR變化值≥3.36、PLR變化值≥2.26、LMR變化值＜0.65以及術(shù)前白蛋白＜35 g/L與AL的發(fā)生有相關(guān)關(guān)系。將上述可能引起AL的相關(guān)因素進(jìn)一步行多因素logistic分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并糖尿病、NLR變化值≥3.36、PLR變化值≥2.26是食管癌根治術(shù)后AL發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表1 AL的單因素分析結(jié)果Tab.1 Comparison of general medical data

表2 多因素回歸分析Tab.2 Multi variate logistic regression analysis

3 討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，食管癌手術(shù)患者的預(yù)后較前顯著改善，并發(fā)癥發(fā)生率也明顯降低，但術(shù)后AL的發(fā)生率仍然很高。本研究術(shù)后AL發(fā)生率為12.64%，與國內(nèi)外研究［2］結(jié)果相似。目前認(rèn)為術(shù)后發(fā)生AL的原因很多，主要原因有吻合口張力過大，吻合口區(qū)域血運(yùn)不佳，吻合口周圍感染等［6-9］。已有研究［10-11］證實(shí)，NLR、PLR及LMR可以作為腫瘤術(shù)后并發(fā)癥以及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。因此，本研究探討了NLR、PLR、LMR 對(duì)于食管癌根治術(shù)后AL的意義，以期發(fā)現(xiàn)AL的高危因素，及時(shí)采取處理措施降低AL的發(fā)生率。

中性粒細(xì)胞作為主要的炎癥細(xì)胞，可以分化為血管內(nèi)皮生長因子等多種細(xì)胞因子；淋巴細(xì)胞本身可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可以介導(dǎo)細(xì)胞毒作用以及釋放炎性因子，發(fā)揮抑制腫瘤作用［12］。術(shù)前NLR能反映腫瘤進(jìn)展與機(jī)體免疫的關(guān)系。術(shù)后NLR反映了炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱和機(jī)體自我修復(fù)程度，術(shù)后高NLR可能與自我修復(fù)缺陷相關(guān)，但尚無明確證據(jù)［13-14］。術(shù)后NLR大幅升高可能提示預(yù)后不佳或過度炎癥反應(yīng)，這些炎癥反應(yīng)可能源于自我修復(fù)的過程，也可能來自手術(shù)并發(fā)癥。血小板作為發(fā)揮凝血功能的重要組成同樣與腫瘤的預(yù)后相關(guān)。腫瘤在發(fā)展的過程中，可促進(jìn)血小板升高，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致組織血供減少從而產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥［15］。術(shù)后PLR升高可能引起吻合口處組織血運(yùn)不佳，是AL的誘因之一。單核細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等可以抑制適應(yīng)性免疫和促進(jìn)血管生成［16］。術(shù)后LMR降低可能提示吻合口處的側(cè)支循環(huán)的建立受抑制［17］，影響吻合口處的血運(yùn)，導(dǎo)致AL的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，手術(shù)前后NLR變化值≥3.36、PLR變化值≥2.26、LMR變化值＜0.65時(shí)，提示AL的風(fēng)險(xiǎn)較高。進(jìn)一步多因素回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)前后高NLR、PLR變化值是AL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而手術(shù)前后LMR變化值不是影響AL發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＞ 0.05）。術(shù)后AL的危險(xiǎn)因素還有很多，本研究納入了部分可能導(dǎo)致AL的危險(xiǎn)因素，并證實(shí)合并糖尿病為AL 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜ 0.05）。但手術(shù)方式、術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)、手術(shù)時(shí)間與AL的相關(guān)性與某些研究［18］不符，可能是由于研究樣本差異性導(dǎo)致。

綜上，手術(shù)前后高NLR、PLR變化值對(duì)食管癌術(shù)后AL具有一定的預(yù)測價(jià)值。針對(duì)高危人群，可以通過應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)制品、及時(shí)調(diào)整抗生素、延緩進(jìn)食時(shí)間等方法預(yù)防AL。同時(shí)應(yīng)對(duì)高危人群早期進(jìn)行檢查，盡早發(fā)現(xiàn)早期AL，早期治療，從而縮短AL治愈時(shí)間。本研究作為單中心回顧性研究仍存在一些局限性，未來還需大樣本多中心以及前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。