Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的單中心回顧性分析

段超，邢飛

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)本溪市中心醫(yī)院心胸外科，遼寧 本溪 117000；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院乳腺外科，沈陽(yáng) 110022）

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一［1-2］，準(zhǔn)確的分期對(duì)制定治療策略和評(píng)估預(yù)后具有重要意義。目前，隨著早期篩查方法、外科手術(shù)技術(shù)不斷優(yōu)化，分子靶向治療和免疫治療等綜合治療廣泛開展，肺癌患者的生存率得到明顯提高［3-7］。盡管治療手段多樣化，但是治療的不良反應(yīng)和腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移不可避免，這也是許多患者可以接受外科手術(shù)而不愿意接受術(shù)后輔助治療的重要原因之一。這部分患者的術(shù)后生存率在很大程度上反映了肺癌根治術(shù)后的自然病程。為了進(jìn)一步了解這部分患者的生存情況并讓更多患者理解和接受術(shù)后輔助治療，本研究對(duì)近10年來在本溪市中心醫(yī)院心胸外科接受肺癌根治術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行系統(tǒng)回顧性分析，按照現(xiàn)行第8版非小細(xì)胞肺癌TNM分期重新修正分期，以拒絕接受術(shù)后輔助治療的Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，比較各亞組間患者的臨床預(yù)后，探討是否可以對(duì)Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌患者像Ⅰa期一樣進(jìn)行亞分期，以更準(zhǔn)確地反映Ⅲa期患者遠(yuǎn)期生存率，為今后TNM分期的修訂提供一定的參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2001年至2010年間于本溪市中心醫(yī)院心胸外科接受肺癌根治性術(shù)的患者618例，其中拒絕接受術(shù)后輔助治療的Ⅲa期患者215例，均按照現(xiàn)行的第8版非小細(xì)胞肺癌TNM分期重新修正分期。本組患者中，pT2a期、pT2b期、pT3期和pT4期分別為15例（6.9%）、14例（6.5%）、97例（45.1%）和89例（41.4%）；pN1和pN2分別為186例（86.5%）、29例（13.5%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)肺癌根治性手術(shù)；（2）所有切除標(biāo)本均有病理學(xué)診斷且病理結(jié)果均由至少2名病理學(xué)專家確診；（3）在建議術(shù)后應(yīng)進(jìn)行輔助治療的情況下仍拒絕接受術(shù)后輔助治療；（4）病歷資料完整。

本研究方案得到本溪市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，參與本研究的患者臨床資料嚴(yán)格保密。所有方法均按照相關(guān)指南和規(guī)定進(jìn)行。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，包括年齡（＜60歲和≥60歲）、性別（男和女）、TNM分期、病理類型（鱗癌和腺癌）、組織學(xué)分化程度（低、中、高分化）、胸膜浸潤(rùn)和脈管浸潤(rùn)情況。由于2011年世界衛(wèi)生組織對(duì)肺腺癌重新定義，病理學(xué)診斷無法嚴(yán)格按照新分類進(jìn)行定義，故仍采用傳統(tǒng)的組織分化程度進(jìn)行分類，即高分化、中分化、低分化，同時(shí)將脈管浸潤(rùn)與胸膜浸潤(rùn)進(jìn)行單獨(dú)的統(tǒng)計(jì)。將第7版的分期全部用第8版重新修正。

按照第8版非小細(xì)胞肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲa期包括T4N0M0、T3N1M0、T4N1M0、T1N2M0和T2N2M0亞組。本組患者中，缺少T4N0M0和T1N2M0亞組，并將T2期細(xì)分為T2a和T2b期，因此將患者分為4個(gè)亞組：pT2aN2M0、pT2bN2M0、pT3N1M0和pT4N1M0。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier方法分析總生存率。采用log-rank方法分析生存差異。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ⅲa期患者的臨床特征比較

不同年齡（＜60歲和≥60歲）、不同性別（男和女）、第7版不同N分期（N1和N2）、第8版不同N分期（N1和N2）、不同組織學(xué)類型（鱗癌和腺癌）比較，患者比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。第7版不同T分期（T2a、T2b、T3）、第7版不同TNM分期（Ⅱb、Ⅲa）、第8版不同T分期（T2a、T2b、T3、T4）、不同組織分化程度（低、中、高分化）、有無胸膜浸潤(rùn)、有無脈管浸潤(rùn)比較，患者比例有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05）。見表1。

表1 Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征比較（n=215）Tab.1 Clinical characteristics of stage Ⅲa non-small cell lung cancer patients（n=215）

2.2 Ⅲa期各亞組生存分析結(jié)果

術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行至少63個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間為37個(gè)月，無失訪病例。pT2a、pT2b、pT3和pT4期患者的5年生存率分別為33.3%、28.6%、33.0%和28.1%。pN1和pN2期患者的5年生存率分別為30.6%和31.0%。本研究將Ⅲa期患者分為pT2aN2M0、pT2bN2M0、pT3N1M0和pT4N1M0共4個(gè)亞組，4個(gè)亞組間生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.001，圖1A）。分別對(duì)pT2aN2M0與pT3N1M0亞組、pT2bN2M0與pT3N1M0亞組、pT3N1M0與pT4N1M0亞組進(jìn)行比較，5年生存率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為P=0.005，P=0.002，P＜ 0.001，圖1B～1D）。

圖1 4個(gè)亞組間患者術(shù)后5年生存曲線的比較Fig.1 Comparison of the postoperative 5-year survival curves among the four subgroups

鱗狀細(xì)胞癌和腺癌患者比較，5年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.124）；中分化患者的5年生存率明顯高于高分化患者（P＜ 0.001）；存在脈管浸潤(rùn)和胸膜浸潤(rùn)患者的5年生存率明顯低于無脈管浸潤(rùn)和胸膜浸潤(rùn)的患者（P＜ 0.001和P=0.004）。見圖2。

圖2 不同病理類型、組織分化程度、有無脈管浸潤(rùn)及胸膜浸潤(rùn)患者術(shù)后5年生存曲線的比較Fig.2 Comparison of the postoperative 5-year survival curves of patients with different pathological types and differentiation grades and those with and without vessel and pleural invasion

3 討論

臨床工作中接受肺癌根治術(shù)的Ⅲa期患者預(yù)后差異很大，由于Ⅲa期亞組較多，接受手術(shù)患者數(shù)量有限，這些患者的臨床和病理特征分布與其他分期相比有一定差異［8-14］。由于第8版TNM分期對(duì)Ⅰ期和Ⅱ期已經(jīng)進(jìn)行了非常細(xì)致的分期，推測(cè)未來第9版TNM分期很有可能會(huì)對(duì)Ⅲa期進(jìn)行進(jìn)一步研究。因此，本研究結(jié)合臨床病例和臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇了Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，對(duì)Ⅲa期各亞組患者的生存預(yù)后進(jìn)行比較分析，希望能夠提供有幫助的數(shù)據(jù)。

本組患者中，＜60歲患者比例較大（78.6%），男性與女性比例相近，排除了年齡與性別的影響。在組織分化方面，中、高分化患者比例較高（96.3%），低分化患者比例僅為3.7%，但中、高分化患者比較，5年生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與之前的報(bào)道［2-4］一致。病理類型并未對(duì)生存率造成影響，胸膜浸潤(rùn)與脈管浸潤(rùn)是影響預(yù)后的重要因素。

目前T分期將腫瘤直徑分為1 cm、2 cm、3 cm、4 cm和5 cm亞組，已經(jīng)非常精細(xì)，很少有改進(jìn)的空間，而腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺癌預(yù)后的重要因素［9-12］。使用這種精細(xì)的T分期標(biāo)準(zhǔn)，可以區(qū)分不同的預(yù)后結(jié)果，T分期對(duì)肺癌的預(yù)后有顯著影響。因此，在相同N分期的情況下，合并不同的T分期，患者預(yù)后可能存在差異。但如圖1A所示，pT2aN2M0和pT2bN2M0亞組生存曲線存在交叉重疊，說明N分期可能存在可以改進(jìn)的地方。pT4N0M0亞組患者相對(duì)少，而T1患者很少合并轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，故本組中無患者處于pT4N0M0或pT1N2M0亞組。數(shù)據(jù)顯示，在第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中，T3對(duì)應(yīng)于第7版的T2b，T4對(duì)應(yīng)于第7版的T3，而第7版T2a被劃分為第8版的T2a和T2b［10-11］。因此，將來自這4個(gè)不同T分期的患者合并到Ⅲa期，可能會(huì)導(dǎo)致生存曲線交叉。

本研究首先分析了本組所有患者的生存情況，4個(gè)亞組間患者的5年生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1A），部分亞組（pT2aN2M0與pT3N1M0亞組、pT2bN2M0與pT3N1M0亞組、pT3N1M0和pT4N1M0亞組）間生存曲線沒有交叉重疊（圖1B、1C、1D），但也發(fā)現(xiàn)個(gè)別亞組（pT2aN2M0和pT2bN2M0亞組）間生存曲線存在交叉重疊。進(jìn)一步比較生存曲線無交叉重疊的亞組的預(yù)后，即分別對(duì)pT2aN2M0與pT3N1M0亞 組、pT2bN2M0與pT3N1M0亞 組、pT3N1M0和pT4N1M0亞組進(jìn)行比較（圖1B、1C、1D），發(fā)現(xiàn)患者的5年生存率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05）。因此，推斷Ⅲa期患者中仍然存在具有不同預(yù)后的亞組。

本世紀(jì)初以來，學(xué)者一直對(duì)相同N分期亞組進(jìn)行探討。不同大小的腫瘤因?yàn)榫哂邢嗤腘分期而被歸類為相同分期，這些患者是否有相同預(yù)后，并且接受外科手術(shù)后能否充分改善預(yù)后，需要更多臨床研究。

本研究的局限性在于病例來自于單中心，病例數(shù)相對(duì)偏少，并且沒有對(duì)比經(jīng)過系統(tǒng)術(shù)后輔助治療的Ⅲa期患者，對(duì)這些人群的生存情況加以分析可能會(huì)更有說服力。

綜上所述，Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌的亞分類在未來應(yīng)該會(huì)有重要臨床意義。為了更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，需要進(jìn)行進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來支持現(xiàn)有數(shù)據(jù)。