腫瘤免疫療法研究進展

夏雨 江芳 張啟英 吳劍華

免疫療法被認(rèn)為是非常具有前景的腫瘤治療手段，它可以增強并利用宿主免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力，近年來已成為癌癥免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的最主要的應(yīng)用方向之一。腫瘤免疫療法通常比非特異性療法（包括放射療法或化學(xué)療法）更具有靶向性，因為其可以訓(xùn)練免疫系統(tǒng)記住癌細(xì)胞，是一種在治療完成后可以持續(xù)展現(xiàn)出抗腫瘤活性的治療方法。

一、非特異性免疫療法

非特異性方法通過攻擊和根除癌細(xì)胞來幫助身體的免疫系統(tǒng)。大多數(shù)非特異性免疫療法，包括化學(xué)療法或放射療法，都是在其他癌癥治療之后或同時進行的。在這些療法中，細(xì)胞因子作為先天免疫和適應(yīng)性免疫的重要調(diào)節(jié)劑，已在小鼠癌癥的臨床前模型中顯示出有效的反應(yīng)。白細(xì)胞介素2（IL-2）被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，干擾素-α（IFN-α）被用于毛細(xì)胞白血病、濾泡性淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞白血病和獲得性免疫患者缺乏綜合征 （AIDS） 相關(guān)的卡波西肉瘤。此外，包括 IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （GM-CSF） 在內(nèi)的其他細(xì)胞因子也在密集的臨床試驗中。

二、癌癥疫苗

癌癥疫苗旨在誘導(dǎo)體內(nèi)針對腫瘤相關(guān)或腫瘤特異性抗原的腫瘤特異性免疫反應(yīng)（抗腫瘤 T 細(xì)胞）。如病毒感染每年會導(dǎo)致大約 10-15% 的人類產(chǎn)生癌癥，其中人乳頭瘤病毒 （HPV） 相關(guān)癌癥占近 5%。宮頸癌與 HPV 感染有關(guān)，目前的 HPV 疫苗可有效預(yù)防腫瘤疾病和感染。

此外，慢性乙型肝炎病毒 （HBV） 是肝細(xì)胞癌 （HCC） 的主要誘因，HBV 免疫已導(dǎo)致 HCC 顯著減少。盡管開發(fā)有效的癌癥治療疫苗引起了人們的極大興趣，但由于大多數(shù)腫瘤相關(guān)抗原 （TAAs） 的免疫原性較低，因此癌癥疫苗的臨床應(yīng)用變得復(fù)雜。

三、溶瘤病毒療法

溶瘤病毒療法依賴于癌細(xì)胞內(nèi)基因工程病毒的選擇性感染和復(fù)制，導(dǎo)致免疫原性癌細(xì)胞死亡。2015年FDA批準(zhǔn)的第一種病毒用于溶瘤病毒療法以治療晚期黑色素瘤是 talimogene laherparepvec（T-VEC，也稱為 OncoVEXGM-CSF）。該病毒源自人類單純皰疹病毒 1 （HSV-1） 的初級分離株，其中其致病性減弱（RL1 和 US12兩個病毒基因缺失），病毒溶瘤過程中的基因修飾有利于抗原的募集和激活呈遞細(xì)胞，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)的啟動。此外，一項研究表明，將具有非分泌性 IL-12 的腫瘤靶向溶瘤腺病毒 （Ad-TD） 腹膜內(nèi)遞送至腫瘤細(xì)胞可以顯著提高患有胰腺癌的倉鼠的存活率。

四、單克隆抗體

單克隆抗體 （mAbs），也被稱為治療性抗體，是 Georges Kohler 和 Cesar Milstein 于 1975 年通過雜交瘤技術(shù)開發(fā)的。該技術(shù)使得制造出針對廣泛疾病的特異性抗體成為可能，于1984 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1997 年，第一個單克隆抗體利妥昔單抗被 FDA 批準(zhǔn)用于治療 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤?；诳贵w的免疫療法可以是一種特定的治療方法，目前已開發(fā)的主要有四種單克隆抗體，包括鼠、嵌合、人源化和人單克隆抗體。單克隆抗體的作用機制包括抗體依賴性細(xì)胞毒性 （ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用 （ADCP） 和補體依賴性細(xì)胞毒性 （CDC）。

五、免疫檢查點

免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的重要信號通路，其通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來維持自身耐受并保護周圍組織的免疫抑制性通路。它們對于調(diào)節(jié)針對病原體感染的免疫反應(yīng)的質(zhì)量和維持外周組織的自身耐受性以最大程度地減少組織損傷至關(guān)重要。它們主要分為兩類，第一類為包括共刺激型檢查點分子，它們會激活 T 細(xì)胞，其中包括 OX-40 、CD27、CD28、CD137、ICOS、4-1BB;第二類為共抑制型檢查點分子，包括PD-1、CTLA-4，會引發(fā)抑制信號，從而阻止 T 細(xì)胞激活以避免過度炎癥和自身免疫攻擊。在腫瘤微環(huán)境中，一些抑制性檢查點分子過度表達，促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展和腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，因此抑制性免疫檢查點分子是一類有潛力的藥物靶點。

六、T細(xì)胞療法

過繼性T 細(xì)胞療法是免疫療法中一種較有前景的療法，它利用淋巴細(xì)胞的抗腫瘤特性來消除某些轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤細(xì)胞。在這種方法中，非耐受環(huán)境下的淋巴細(xì)胞在體外受到刺激，然后將活化的 T 細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)。過繼療法使用了各種來源和類型的 T 細(xì)胞，它們包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、工程化以表達癌癥特異性TCR的T細(xì)胞，以及組合了抗體細(xì)胞外部分（Ig 變量）和TCR（TCR 恒定域）信號機制得到的CAR 工程化T細(xì)胞。其中，有研究表明使用具有抗腫瘤活性的自體 TIL 的過繼細(xì)胞療法 （ACT） 是治療嚙齒類動物和癌癥患者轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最有效的療法。

腫瘤免疫療法的未來展望

近幾十年來，靶向免疫系統(tǒng)一直被廣大學(xué)者認(rèn)為是癌癥治療的前沿，與此同時，免疫療法也給無數(shù)癌癥患者帶來了新的希望。但是，腫瘤的免疫療法也還存在諸多不足之處：如①單用一種免疫治療方法有效率只有20%左右;②患者對療法反應(yīng)性難以預(yù)測、難以控制，治療過程中的免疫相關(guān)不良事件、細(xì)胞因子釋放綜合征、脫靶現(xiàn)象等引發(fā)的自身免疫性疾病甚至威脅生命等;③腫瘤免疫治療的耐藥問題。

隨著各種類型的腫瘤特定的抗原被鑒定，以及體內(nèi)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，使得篩查不同類型的癌癥以用于疾病復(fù)發(fā)的診斷、進展和預(yù)測成為可能，科學(xué)家也會開發(fā)出更多的高靶向性、低毒性的新療法。

參考文獻：

[1]Ardolino， M.; ?Hsu， J.; Raulet， D. H.， Cytokine treatment in cancer immunotherapy. Oncotarget 2015，6 （23）， 19346-19347.

[2]Brudno， J. N.; Kochenderfer， J. N.， Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma. Nature Reviews Clinical Oncology 2018，15 （1）， 31-46.

[3]Burugu， S.; ?Dancsok， A. R.; Nielsen， T. O.， Emerging targets in cancer immunotherapy. Seminars in Cancer Biology 2018，52， 39-52.