還原性谷胱甘肽聯(lián)合核苷類似物治療乙肝肝硬化臨床研究

李明雪

赤峰市醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古赤峰 024000

乙肝是乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝臟慢性疾病， 患者肝細(xì)胞在持續(xù)或反復(fù)的炎癥中不斷壞死和修復(fù)，會出現(xiàn)纖維瘢痕與結(jié)節(jié)，形成假小葉，是導(dǎo)致肝硬化最常見病因，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)占比超過60%[1]。 而肝硬化一旦進(jìn)入失代償期， 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道5 年生存率不足35%，因此有效控制乙肝肝硬化患者病情進(jìn)展是改善預(yù)后、延長生存的關(guān)鍵。 核苷類似物是一類抗病毒藥物，同時可以提高免疫，促進(jìn)肝功恢復(fù)，是現(xiàn)階段臨床治療乙肝及乙肝肝硬化常用藥物[2]。 還原性谷胱甘肽是臨床常用輔助用藥， 可以通過與自由基結(jié)合生成易代謝的低毒性化學(xué)藥物來發(fā)揮解毒的功效， 可以降低抗結(jié)核藥物的毒性，預(yù)防肝臟損傷，修復(fù)受損肝細(xì)胞[3]。 該文現(xiàn)以2017 年1 月—2019 年12 月該院收治的104 例乙肝肝硬化患者為例， 探究聯(lián)合核苷類似物治療乙肝肝硬化的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在選擇該院收治乙肝肝硬化患者中便利抽取104例為研究對象，隨機(jī)數(shù)表法分為兩組。 研究組（52 例）：男性 31 例，女性 21 例；年齡 29~64 歲，平均（51.32±7.64）歲；病程 7~21 年，平均（12.72±4.14）年。 對照組（52例）：男性 33 例，女性 19 例；年齡 27~65 歲，平均（50.88±7.39）歲；病程 8~20 年，平均（12.59±4.20）年。 兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往乙肝病史，HBV 陽性，血液學(xué)或影像學(xué)檢查提示門靜脈高壓或肝細(xì)胞合成功能障礙，組織學(xué)診斷為肝硬化，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 版） 關(guān)于代償期乙肝肝硬化相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤65 歲的成人病例；③肝功能Child-Pugh A 級；④HBV BNA，乙型肝炎 E 抗原（HBeAg）陰性（-）者＞2×102IU/mL，或 HBeAg 陽性（+）者＞2×103IU/mL；⑤接受核苷類似物單藥治療或聯(lián)合還原性谷胱甘肽治療，療程滿12 個月；⑥患者及家屬知情同意，簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并丙型肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、 藥物性性肝炎等其他可能引起肝硬化的疾??；②肝硬化失代償期；③伴有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥；④肌酐（Cr）＞1.5 倍正常值上限或甲胎蛋白 （AFP）＞100 ng/mL； ⑤合并惡性腫瘤、 重要臟器疾病及嚴(yán)重精神疾患； ⑥妊娠哺乳期女性；⑦各種原因換藥或自行停藥；⑧臨床資料不全。

1.3 方法

對照組單純以核苷類似物進(jìn)行治療， 患者用藥拉夫米定（國藥準(zhǔn)字 H20113025），1 次/d，0.1 g/次，阿德福韋酯（國藥準(zhǔn)字 H20050651），1 次/d，10 mg/次。 研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加用還原性谷胱甘肽 （國藥準(zhǔn)字H20050667），3 次/d，400 mg/次。 兩組均連續(xù)用藥 48周，期間定期隨訪，療程滿時評價(jià)療效與安全性。

1.4 觀察指標(biāo)

比較觀察兩組治療前及治療12 個月后肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)移酶 （ALT）、 總膽紅素 （TBIL）、 白蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（PTA），肝纖維化指標(biāo)層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸酶（HA）、III 型前膠原（PCIII）水平，血清炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、內(nèi)皮素（ET），超聲檢查肝臟硬度值變化，以及血清學(xué)應(yīng)答情況（HBeAg 轉(zhuǎn)陰率與血清學(xué)轉(zhuǎn)換率）和終點(diǎn)事件（肝硬化失代償、原發(fā)性肝細(xì)胞癌、肝硬化相關(guān)死亡）發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

研究組治療前肝功能指標(biāo) ALT、TBIL、ALB、PTA 與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組治療后ALT、TBIL 低于對照組，ALB、PTA 高于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

組別 時間ALT（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L） PTA（%）研究組（n=52）對照組（n=52）t 值P 值研究組（n=52）對照組（n=52）t 值P 值治療前治療后84.62±22.07 83.95±21.94 0.155 0.878 27.62±8.93 35.15±10.40 3.961＜0.001 24.71±7.82 25.03±7.74 0.210 0.834 14.05±4.86 18.11±6.53 3.597 0.001 41.19±5.44 40.87±5.36 0.302 0.763 47.92±4.38 45.35±5.07 2.766 0.007 74.83±11.56 76.02±11.39 0.529 0.598 88.51±10.78 81.16±12.30 3.241 0.002

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

兩組治療前肝纖維化指標(biāo)LN、HA、PCIII 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組治療后3 項(xiàng)指標(biāo)均較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（）

組別 時間LN（μg/mL）HA（mg/L） PCIII（μg/L）研究組（n=52）對照組（n=52）t 值P 值研究組（n=52）對照組（n=52）t 值P 值治療前治療后238.42±39.11 239.60±37.52 0.157 0.876 104.29±21.64 155.70±28.93 10.261＜0.001 197.82±21.81 199.04±22.57 0.280 0.870 104.31±19.64 147.55±20.83 10.891＜0.001 202.30±25.74 201.77±16.91 0.124 0.902 99.79±18.45 148.60±18.22 13.574＜0.001

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

兩組治療前血清炎癥因子指標(biāo)TNF-α、IL-1β 與ET 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組治療后 3 項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較[(),pg/mL]

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較[(),pg/mL]

組別 時間TNF-αIL-1β ET研究組（n=52）對照組（n=52）t 值P 值研究組（n=52）對照組（n=52）t 值P 值治療前治療后50.62±8.94 49.71±8.83 0.522 0.603 28.36±5.74 35.03±6.91 5.354＜0.001 16.33±4.19 16.54±4.37 0.250 0.803 6.11±2.07 8.49±2.51 5.275＜0.001 1.60±0.39 1.58±0.42 2.512 0.802 0.86±0.27 1.14±0.40 4.184＜0.001

2.4 兩組患者治療前后肝臟硬度值比較

兩組治療前肝臟硬度值， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），研究組治療后肝臟硬度值較前明顯降低，與對照組同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后肝臟硬度值比較[(),kPa]

表4 兩組患者治療前后肝臟硬度值比較[(),kPa]

組別 治療前 治療后t 值 P 值研究組（n=52）對照組（n=52）t 值P 值22.51±7.64 22.82±7.37 0.211 0.834 8.71±3.52 15.26±4.91 7.818＜0.001 11.830 6.156＜0.001＜0.001

2.5 兩組患者治療后血清學(xué)應(yīng)答情況比較

研究組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率與HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 5。

表5 兩組患者治療后血清學(xué)應(yīng)答情況比較[n(%)]

2.6 兩組患者治療后終點(diǎn)事件比較

研究組終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對照組， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 6。

表6 兩組患者治療后終點(diǎn)事件比較

2.7 兩組患者用藥相關(guān)不良反應(yīng)比較

兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 7。

表7 兩組患者用藥相關(guān)不良反應(yīng)比較

3 討論

持續(xù)有效的抑制HBV 復(fù)制，可以減輕乙肝肝硬化患者的肝臟壞死性炎癥， 對延緩病癥進(jìn)入失代償引起嚴(yán)重并發(fā)癥、改善患者預(yù)后具有重要意義[4]。 以核苷類似物治療乙肝，目前臨床可用藥物眾多，其中拉米夫定是首個被批準(zhǔn)使用的藥物。 該品為抑制病毒藥，服用后可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)拉夫米定三磷酸鹽， 快速抑制HBV復(fù)制，從而減輕肝臟損害，促進(jìn)肝功能恢復(fù)[5]。 一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)表明， 合并肝纖維化或已經(jīng)發(fā)生代償性肝硬化的乙肝患者經(jīng)3 年拉夫米定治療， 肝功能失代償與原發(fā)性肝癌發(fā)生率明顯降低[6]，肯定了該品可以延緩肝炎肝硬化進(jìn)展的作用效果。 但是長期應(yīng)用拉米夫定，HBV 易發(fā)生基因突變，耐藥性增強(qiáng)，導(dǎo)致該品抗病毒作用減弱，造成疾病反彈[7]。

根據(jù)我國最新指南建議， 對于經(jīng)治療以及出現(xiàn)拉夫米定耐藥的患者， 建議首選拉夫米定聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋單藥治療[8]。 該次臨床研究納入的乙肝肝硬化患者病程長，均為經(jīng)治療病例，故以核苷類似物治療時，均選用拉夫米定聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案。 其中， 阿德福韋酯為5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似，用藥后可以轉(zhuǎn)化為活性物阿德福偉二磷酸鹽，通過抑制HBV DNA 多聚酶來抑制病毒復(fù)制， 持續(xù)降低HBV DNA 水平[9]。 該藥病毒變異率低，聯(lián)合拉夫米定使用可以強(qiáng)化HBV DNA 抑制效果， 從而保證抗病毒效果，持續(xù)發(fā)揮改善肝臟損害、促進(jìn)肝功恢復(fù)的作用效果[10]。有研究顯示，以拉夫米定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝，可以更好地促進(jìn)ALT 復(fù)常，改善肝組織壞死及纖維化，對預(yù)防乙肝肝硬化以及延緩病癥進(jìn)展具有積極作用[11]。

還原性谷胱甘肽是一種游離三肽， 屬于非酶性氧化劑， 含有硫原子與氫原子相連組成的官能團(tuán)-巰基，該物質(zhì)可以與人體自由基結(jié)合加速其排泄， 同時具有參與機(jī)體多蛋白質(zhì)合成、參與三羧酸循環(huán)、激活酶類等生理功能，可以幫助維持人體正常代謝，保護(hù)細(xì)胞膜完整，同時增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，提高細(xì)胞抵抗力，減少致病性因素?fù)p傷肝臟[12-13]。 有研究表明，還原性谷胱甘肽可以通過轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙氨基作用， 加速肝內(nèi)膽汁酸與膽紅素代謝，從而減輕肝細(xì)胞負(fù)擔(dān)，達(dá)到保護(hù)肝臟的目的[14]。 另有研究發(fā)現(xiàn)，還原性谷胱甘肽具有抑制炎癥介質(zhì)過度釋放的作用，可以調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6 等內(nèi)源性細(xì)胞因子，從而阻斷炎癥綜合反應(yīng)惡化與進(jìn)展[15]。該次臨床研究以此聯(lián)合核苷類似物治療乙肝肝硬化， 結(jié)果顯示患者治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率與HBeAg 血清轉(zhuǎn)化率均明顯提高，肝功能指標(biāo)、血清炎癥因子水平均較對照組明顯改善， 肝臟硬度值從原來的（22.51±7.64）kPa 降至（8.71±3.52）kPa，明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道的還原性谷胱甘肽聯(lián)合核苷類似物治療后患者肝臟硬度值降至 （8.55±3.27）kPa的研究結(jié)論相符[16]，提示聯(lián)合治療可以有效強(qiáng)化HBV抑制效果，延緩肝纖維化，降低機(jī)體炎癥，促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)。 患者治療期間未發(fā)生終點(diǎn)事件，發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮與研究隨訪的時間較短有關(guān)。 目前已有研究證實(shí)，兩類藥物聯(lián)合使用可以降低肝硬化失代償與肝癌發(fā)生， 對促進(jìn)預(yù)后改善具有積極作用[17-18]。

綜上所述， 在核苷類似物拉夫米定聯(lián)合阿德福韋酯基礎(chǔ)上加用還原性谷胱甘肽治療代償期乙肝肝硬化，可以更好地抑制病毒復(fù)制，降低炎癥反應(yīng)，改善患者肝功能，延緩肝纖維化進(jìn)程，患者用藥耐受良好，應(yīng)用安全有效，值得臨床推廣。