一鍋法合成吡咯并[2,1-a]異喹啉類化合物

孟蘇志, 顧婕妤, 馬曉明, 張 躍, 嚴(yán)生虎

(常州大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 常州 213164)

吡咯并[2,1-a]異喹啉類化合物是一類含有多元氮雜環(huán)的化合物，存在于很多天然產(chǎn)物中。這類化合物在抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化等方面有著顯著的生物活性(Chart 1)[1-3]。例如，從植物飛廉中提取出來(lái)的生物堿皺葉尼潤(rùn)堿A具有顯著的抗癌活性[4]；從海洋軟體動(dòng)物身上提取的片螺素在預(yù)防人類癌癥，抗人類免疫缺陷病毒(HIV-1)方面有著一定作用[5-7]。正是由于吡咯并[2,1-a]異喹啉類化合物含有獨(dú)特的雜環(huán)結(jié)構(gòu)及顯著的藥理活性，吸引了科研工作者的廣泛關(guān)注[8-10]。

Chart 1

分子內(nèi)Heck環(huán)合反應(yīng)在異喹啉類化合物的合成應(yīng)用中已有廣泛報(bào)道[11-12]。例如，Broggini等[13]以N-烯丙基仲胺原料，經(jīng)過(guò)N-芐基化反應(yīng)、分子內(nèi)Heck環(huán)合和1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的氫化異喹啉衍生物。Heim等[14]報(bào)道了以3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酮酸為原料，經(jīng)過(guò)分子間偶聯(lián)、Hinsberg反應(yīng)、分子內(nèi)酯化和分子內(nèi)Heck環(huán)合反應(yīng)合成了含有吡咯并[2,1-a]異喹啉核心骨架的化合物片螺素G。

構(gòu)建含氮的多元雜環(huán)是合成吡咯并[2,1-a]異喹啉化合物的關(guān)鍵之處。多組分反應(yīng)(MCRs)是一種合成多元含氮雜環(huán)的高效方法，具有良好的原子經(jīng)濟(jì)性和較高的選擇性。本文以含不同取代基的鄰溴苯甲醛、氨基酸酯鹽酸鹽(或氨基酸)和N-取代馬來(lái)酰亞胺經(jīng)過(guò)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)制備出反應(yīng)底物吡咯烷酮(1)，再經(jīng)過(guò)N-烯丙基化反應(yīng)/分子內(nèi)Heck環(huán)合反應(yīng)的一鍋法工藝合成了12個(gè)全新的吡咯并[2,1-a]異喹啉化合物2a～2l，收率50%～79%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,19F NMR和HR-MS(ESI)表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀；Bruker 300 MHz及Bruker Avance III 500 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)；Agilent 6540 Q-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)吡咯烷酮(1)的合成[15-18]

將含不同取代基的鄰溴苯甲醛(1 mmol)，氨基酸酯鹽酸鹽(或氨基酸)(1.2 mmol)和N-取代馬來(lái)酰亞胺(1 mmol)溶于3 mL乙腈中，裝入10 mL耐壓反應(yīng)管中，105 ℃反應(yīng)3 h(TLC監(jiān)測(cè))。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5,V/V)純化得1，收率80%以上。

(2)吡咯并[2,1-a]異喹啉化合物2a～2l的合成(以2a為例)

將反應(yīng)底物1a198 mg(0.5 mmol)，肉桂基溴118 mg(0.6 mmol)和碳酸鉀138 mg(1 mmol)投入10 mL耐壓反應(yīng)管中，溶解于3 mL乙腈中，在110 ℃反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測(cè))。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸鈀11.2 mg(0.05 mmol)，三苯基膦 26.2 mg(0.1 mmol)，碳酸鉀69 mg(0.5 mmol)和乙酸鈉68 mg(0.5 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，105 ℃下反應(yīng)3 h。待反應(yīng)完全后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水(3×5 mL)洗滌，乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=3/1,V/V)純化得2a169 mg, 收率79%。

用類似方法合成2b～2l。

2a：橙紅色固體，收率79%, m.p.175～178 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.76～7.70(m, 1H), 7.58(dd,J=7.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.36(dd,J=7.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.30(dd,J=10.6 Hz, 3.7 Hz, 3H),7.25～7.21(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.46(d,J=6.9 Hz, 1H), 3.97～3.91(m, 1H), 3.91～3.79(m, 2H), 3.70(t,J=7.3 Hz, 1H), 3.15(t,J=8.8 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 1.46(s, 3H), 0.82(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ:175.46, 174.88, 171.32, 137.14, 133.61, 133.08, 132.48, 129.03, 128.37, 127.20, 126.93, 126.64, 124.17, 70.10, 61.74, 61.46, 54.28, 45.89, 45.34, 25.07, 14.70, 13.49; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H26N2O4Na{[M+Na]+}453.1785, found 453.1778。

2b：橙紅色固體，收率70%, m.p.177～180 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.74(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.58(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.38(d,J=1.9 Hz, 1H), 7.36(dd,J=7.9 Hz, 1.8 Hz, 3H), 7.34～7.29(m, 3H), 7.28～7.23(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.17～7.12(m, 2H), 4.56(d,J=6.6 Hz, 1H), 4.06～3.97(m, 2H), 3.92～3.87(m, 1H), 3.83(dq,J=10.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.30(d,J=7.8 Hz, 1H), 3.24(d,J=12.2 Hz, 1H), 1.55(s, 3H), 0.80(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 174.59, 173.90, 171.29, 137.17, 133.67, 133.16, 132.38, 131.75, 129.09, 128.85, 128.55～128.18(m), 127.17, 126.93, 126.66, 126.49, 124.33, 124.06, 70.70, 61.90, 61.66, 54.26, 46.06, 45.23, 14.96, 13.41; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C31H28N2O4Na{[M+Na]+}515.1941, found 515.1937。

2c：黃色固體，收率71%, m.p.174～177 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.77～7.68(m, 1H), 7.54(d,J=6.7 Hz, 1H), 7.34(t,J=3.6 Hz, 1H), 7.31(d,J=6.5 Hz, 3H), 7.22(t,J=6.3 Hz, 3H), 7.14(s, 1H), 4.43(d,J=6.5 Hz, 1H), 3.98(ddd,J=18.4 Hz, 11.2 Hz, 5.6 Hz, 2H), 3.83～3.69(m, 2H), 3.62(t,J=7.2 Hz, 1H), 3.16(d,J=11.9 Hz, 1H), 3.04(d,J=7.7 Hz, 1H), 2.01～1.83(m, 2H), 1.70(d,J=11.5 Hz, 2H), 1.46(s, 3H), 1.43(s, 2H), 1.13(t,J=18.8 Hz, 3H), 0.93～0.81(m, 1H), 0.75(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.40, 137.20, 133.31, 129.07, 128.34, 126.99, 126.48, 124.28, 123.78, 70.22, 61.69, 61.30, 53.81, 51.92, 45.25, 28.68, 28.21, 25.79, 24.95, 14.83, 14.22, 13.35; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C31H35N2O4{[M+H]+}499.2591, found 499.2577。

2d：淡黃色固體，收率78%, m.p.142～146 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.72(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52(dd,J=7.1 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.37～7.31(m, 2H), 7.31～7.27(m, 2H), 7.21(dd,J=9.5 Hz, 4.1 Hz, 3H), 7.15(s, 1H), 4.40(d,J=6.9 Hz, 1H), 4.12～3.92(m, 2H), 3.76(dq,J=10.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.52(dd,J=7.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.15(d,J=12.9 Hz, 1H), 2.98(d,J=7.8 Hz, 1H), 1.44(s, 3H), 1.36(s, 9H), 0.75(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.98, 175.67, 171.47, 137.27, 133.60, 133.02, 129.12, 128.34, 126.90, 126.54, 124.21, 123.43, 70.42, 62.08, 61.26, 58.36, 54.16, 45.31, 28.04, 14.83, 13.34; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C29H32N2O4Na{[M+Na]+}495.2254, found 495.2250。

2e：紅色固體，收率65%, m.p.78～81 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.53(s, 1H), 7.46(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.38～7.31(m, 1H), 7.29(d,J=1.9 Hz, 1H), 7.23(d,J=1.1 Hz, 1H), 7.18(dd,J=10.9 Hz, 8.1 Hz, 3H), 7.13(s, 1H), 4.41(d,J=6.9 Hz, 1H), 4.00～3.86(m, 2H), 3.79(dq,J=10.7 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.66(dd,J=8.9 Hz, 5.8 Hz, 1H), 3.36(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.12(t,J=9.2 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.00(t,J=7.2 Hz, 3H), 0.78(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.26, 174.73, 171.38, 137.25, 136.56, 133.36, 129.74, 129.05, 128.28, 127.62, 126.83, 124.64, 123.65, 70.12, 61.45, 54.21, 45.82, 45.33, 33.96, 21.50, 14.74, 13.41, 12.66; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C28H30N2O4Na{[M+Na]+}481.2098, found 481.2094。

2f：白色固體，收率70%, m.p.130～133 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.71(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.53(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.35(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.32(dd,J=8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.23(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 4.41(d,J=7.0 Hz, 1H), 3.98～3.93(m, 1H), 3.93～3.81(m, 2H), 3.70(t,J=7.3 Hz, 1H), 3.21～3.10(m, 2H), 2.84(s, 3H), 1.48(s, 3H), 0.85(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 175.30, 174.83, 171.14, 136.62, 135.55, 133.15, 132.00, 130.81, 129.94, 129.03, 128.32, 127.25, 126.63, 125.27, 124.20, 70.06, 61.47, 54.18, 45.73, 45.16, 25.11, 14.75, 13.48;19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ:-62.51(s); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H25N2O4ClNa{[M+Na]+}487.1395, found 487.1393。

2g：淡黃色固體，收率50%, m.p.182～185 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.86(s, 1H), 7.84(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.55(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.37(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.26(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 4.48(d,J=6.9 Hz, 1H), 3.98(d,J=12.3 Hz, 1H), 3.90(ddd,J=34.2 Hz, 10.7 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.77(t,J=7.3 Hz, 1H), 3.24～3.18(m, 2H), 2.83(s, 3H), 1.50(s, 3H), 0.85(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 175.23, 174.62, 171.05, 137.18, 136.50, 132.86, 131.99, 129.06, 128.37, 127.44, 126.37, 125.90, 124.69, 123.71, 70.07, 61.57, 54.17, 45.60, 45.16, 25.11, 14.80, 13.49; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H25N2O4F3Na{[M+Na]+}521.1659, found 521.1657。

2h：黃色固體，收率74%, m.p.203～206 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.79～7.74(m, 1H), 7.61(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.36～7.34(m, 2H), 7.32(d,J=6.7 Hz, 1H), 7.25(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.19(s,1H), 4.48(d,J=7.1 Hz,1H), 3.95(d,J=12.2 Hz, 1H),3.74(t,J=7.4 Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 3.22～3.11(m, 2H), 2.84(s, 3H), 1.49(s, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 175.57, 174.73, 171.73, 137.19，133.49，132.94，132.45，129.00，128.56，128.25，127.22, 126.89, 126.61, 124.01, 70.23, 61.86, 54.32, 52.33, 45.81, 45.58, 25.20, 14.71; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H25N2O4{[M+H]+}417.1809, found 417.1799。

2i：黃色固體，收率68%, m.p.128～130 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.78(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.59(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.39(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.35(dd,J=7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.32(dd,J=10.8 Hz, 3.5 Hz, 2H), 7.30～7.28(m, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20(s, 1H), 4.41(d,J=6.5 Hz, 1H), 4.06(d,J=12.5 Hz, 1H), 3.75～3.60(m, 1H), 3.14(dd,J=12.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.97(d,J=7.7 Hz, 1H), 2.84(s, 3H), 1.20(s, 6H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 176.68, 175.75, 137.29, 133.66, 133.42, 129.21, 128.55, 128.31, 127.05, 126.88, 126.58, 123.89, 123.29, 62.25, 61.98, 53.99, 46.02, 44.22, 24.81, 24.24, 19.73; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H24N2O2Na{[M+Na]+}395.1730, found 395.1726。

2j：淡黃色固體，收率66%, m.p.149～153 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.76(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.57(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.41(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.37(dd,J=10.4 Hz, 4.7 Hz, 2H), 7.33(dd,J=8.6 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.31(s, 3H), 7.29(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.18(d,J=1.3 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 4.48(d,J=6.1 Hz, 1H), 4.11(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.82(dd,J=7.6 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.18(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.10(d,J=7.7 Hz, 1H), 1.31(s, 3H), 1.25(s, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 175.82, 174.72, 137.37, 133.76, 133.49, 131.81, 129.24, 128.88, 128.35, 126.93, 126.53, 126.44～126.35(m), 123.98, 123.37, 62.48, 53.95, 46.36, 44.19, 24.44, 20.18; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C29H26N2O2Na{[M+Na]+}457.1886, found 457.1864。

2k：橙黃色固體，收率68%, m.p.201～204 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.58(s, 1H), 7.48(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.39(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.27(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.18(d,J=4.3 Hz, 2H), 4.37(d,J=6.5 Hz, 1H), 4.04(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.70～3.63(m, 1H), 3.11(d,J=12.4 Hz, 1H), 2.95(d,J=7.7 Hz, 1H), 2.84(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.18(s, 6H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 176.75, 175.84, 137.37, 136.41, 133.77, 133.18, 130.66, 129.20, 128.33, 127.67, 126.81, 124.28, 123.03, 62.04, 54.01, 46.07, 44.25, 24.79, 24.25, 21.52, 19.71; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H27N2O2{[M+H]+}387.2067, found 387.2071。

2l：淡黃色固體，收率70%, m.p.173～176 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.57(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.41～7.37(m, 2H), 7.36～7.30(m, 2H), 7.27(d,J=7.9 Hz, 3H), 7.18(s, 1H), 4.41(d,J=6.3 Hz, 1H), 4.05(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.72～3.62(m, 1H), 3.48～3.31(m, 2H), 3.14(d,J=12.4 Hz, 1H), 2.94(d,J=7.6 Hz, 1H), 1.19(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.04(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 176.47, 175.51, 137.35, 133.80, 133.50, 129.20, 128.37, 126.92, 126.52, 123.90, 123.17, 62.16, 61.98, 53.87, 46.06, 44.14, 33.67, 24.18, 19.95, 12.85; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H27N2O2{[M+H]+}387.2067, found 387.2048。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以化合物1a為模板底物，經(jīng)N-烯丙基化反應(yīng)、分子內(nèi)Heck反應(yīng)一鍋法合成目標(biāo)產(chǎn)物2a。針對(duì)分子內(nèi)Heck反應(yīng)步驟進(jìn)行條件優(yōu)化，主要考察催化劑、配體、助劑、反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1(Entries 1～3)可以看出，助劑NaOAc可以提升產(chǎn)物2a收率至71%[19-20]。隨后考察了反應(yīng)溫度和時(shí)間的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在105 ℃反應(yīng)3 h即可獲得78%的最優(yōu)收率(Entry 7)。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

2.2 反應(yīng)底物拓展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，通過(guò)改變R1、R2和R3取代基進(jìn)行底物拓展的工作。不同R1取代基(Me、Ph、Cy和t-Bu)對(duì)產(chǎn)物收率影響不大，吡咯并[2,1-a]異喹啉產(chǎn)物2a～2d收率達(dá)70%～79%。當(dāng)苯環(huán)上含有R3取代基時(shí)，產(chǎn)物2e～2g收率略微下降，尤其當(dāng)R3為強(qiáng)吸電子基CF3時(shí)產(chǎn)物2g收率僅為50%。而R2基團(tuán)為甲酯時(shí)可以得到產(chǎn)物2h收率為74%。當(dāng)以氨基酸作為原料經(jīng)過(guò)脫羧[3+2]環(huán)加成反應(yīng)制備的化合物1i～1l為反應(yīng)底物時(shí)，經(jīng)過(guò)一鍋法N-烯丙基化和分子內(nèi)Heck環(huán)合反應(yīng)過(guò)程，可以中等收率(66%～70%)獲得產(chǎn)物2i～2l。

開(kāi)發(fā)了一種合成吡咯并[2,1-a]異喹啉化合物的方法，以[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物吡咯烷酮1為底物，通過(guò)N-烯基化反應(yīng)/分子內(nèi)Heck環(huán)合反應(yīng)一鍋法合成了12個(gè)新型的吡咯烷并[2,1-a]異喹啉化合物，收率50%～79%。這種方法簡(jiǎn)單、有效，并且選擇性高，為合成有生物活性潛力的吡咯烷并[2,1-a]異喹啉類化合物提供了一種新的選擇。