魚(yú)類黑視蛋白研究進(jìn)展

韓明明　李滬　樓寶

摘 要：黑視蛋白具有感光特性，能夠感知外界光譜并引起自身節(jié)律調(diào)控系統(tǒng)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。該蛋白在魚(yú)類眼部及腦部均有分布且其分子的存在形式具有多樣性，并在多種生理途徑如胚胎發(fā)育、光動(dòng)反應(yīng)、警覺(jué)反應(yīng)及激素分泌等過(guò)程中起到重要的上游調(diào)控作用。該文主要介紹了黑視蛋白的分子結(jié)構(gòu)組成，分析了黑視蛋白的感光過(guò)程，并對(duì)該蛋白在魚(yú)類中的分部位點(diǎn)及表現(xiàn)形式和對(duì)魚(yú)類的主要影響方面進(jìn)行了歸納總結(jié)。黑視蛋白在多種生理途徑中的廣泛影響，為其在魚(yú)類養(yǎng)殖中通過(guò)添加的方式來(lái)達(dá)到提高養(yǎng)殖效益目的提供了可能性。

關(guān)鍵詞：黑視蛋白;節(jié)律調(diào)控;激素分泌;胚胎發(fā)育

中圖分類號(hào) S965.3 ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-7731（2021）17-0096-04

The Study Progress of Melanopsin in Fishes

HAN Mingming1 et al.

（1Institute of Hydrobiology， Zhejiang Academy of Agricultural Sciences， Hangzhou 310021， China）

Abstract： Melanopsin is photosensitive， which could capture the photon and entrain the adjustment of the rhythm system. This opsin distributes both in the retina and the brain in fishes with diverse molecular forms. It plays an important role in upstream regulation in the multiple processes like embryo development， photomotor response， alertness responses and endocrine. We gave an introduction of the molecular structure and its composition， described its pathway of photosensitivity and gave an overview of its distribution， molecular forms and primary areas it woks in fishes. The extensive influences of melanopsin in various physical areas provide the possibility to increase the benefit in fish culture by adding the product of melanopsin.

Key words： Melanopsin; Rhythm regulation; Endocrine; Embryo development

自20世紀(jì)90年代末黑視蛋白首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，學(xué)者們進(jìn)行了大量的研究，其文章發(fā)表量逐年增加，據(jù)Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)至2018年已達(dá)90篇。目前現(xiàn)有的綜述性文章主要是關(guān)于人類及其他哺乳類動(dòng)物的研究[1-7]，盡管在硬骨魚(yú)上關(guān)于黑視蛋白也有大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如斑馬魚(yú)[8，9]、穴居魚(yú)類安氏坑魚(yú)（Phreatichthys andruzzii）[10]、大西洋鱈魚(yú)（Gadus morhua，Linnaeus，1758）[11]、大西洋鳙鰈中[12]和熱帶藍(lán)魔（Chrysiptera cyanea）等[13]，但尚無(wú)該蛋白對(duì)魚(yú)類的影響途徑和作用范圍的歸納性文章出現(xiàn)。為此，本文依據(jù)目前黑視蛋白在魚(yú)類中的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)該蛋白的分子特性、作用本質(zhì)及參與的生理途徑進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)。

1 分子結(jié)構(gòu)組成

黑視蛋白（melanopsin）是一類廣泛存在于脊椎動(dòng)物中的G蛋白結(jié)合受體[14]，本質(zhì)上是由7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)組成的單肽鏈。與其他視蛋白相同之處在于第7螺旋336位點(diǎn)的賴氨酸分子與感光基團(tuán)11-順視黃醛相連[15]，不同之處在于黑視蛋白與其他視蛋白只有27%的氨基酸同源性[16]。另外，連接第5和6螺旋的胞質(zhì)環(huán)區(qū)域在結(jié)合G蛋白后被激活，該區(qū)域在視錐、視桿細(xì)胞和P類視蛋白中均高度保守，相似度高達(dá)40%，而在黑視蛋白中相似度僅有7%，并且不同物種間相似性也存在差異。例如，鼠類與兔之間相似度達(dá)96%，但是嚙齒類和人類之間僅有48%的相似性，而在蟾蜍和雞中相似度達(dá)84%[16]。

2 分布位點(diǎn)與表現(xiàn)形式

黑視蛋白首次發(fā)現(xiàn)于非洲爪蟾（Xenopus laevis）中[14]，在哺乳動(dòng)物中黑視蛋白只存在于視網(wǎng)膜上，其中在人類視網(wǎng)膜上不到1%的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞能表達(dá)黑視蛋白[17]，并且只有單一的opn4表達(dá)形式。在非哺乳動(dòng)物中黑視蛋白有2類不同的表現(xiàn)形式，分別是類哺乳動(dòng)物（opn4m）和類爪蟾（opn4x）兩大類別[18]。硬骨魚(yú)類的眼部和腦部均有黑視蛋白分布，并且分部位點(diǎn)和分子形式均具有多樣性特點(diǎn)。例如，斑馬魚(yú)（Danio rerio）視網(wǎng)膜的內(nèi)核層的多處部位均檢測(cè)到黑視蛋白[19]，并且有5種分子形式，分別為opn4a、opn4b、opn4xa、opn4xb和opn4.1。其中，opn4xb僅在內(nèi)核層的雙極細(xì)胞處存在表達(dá)，opn4a在內(nèi)核層分散表達(dá)，opn4xb、opn4a和opn4b在部分內(nèi)核層區(qū)域共表達(dá)。另外，opn4b在靠近無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞和水平細(xì)胞的區(qū)域也存在的明顯表達(dá)現(xiàn)象，而opn4.1則分布在內(nèi)核層最外緣靠近水平細(xì)胞和感光細(xì)胞的區(qū)域[8]。

在硬骨魚(yú)類腦部的不同部位同樣發(fā)現(xiàn)黑視蛋白的表達(dá)現(xiàn)象，并且早在視網(wǎng)膜尚沒(méi)有發(fā)育完全的胚胎期就已經(jīng)開(kāi)始表達(dá)。斑馬魚(yú)胚胎時(shí)期opn4xa、opn4a和opn4b已經(jīng)在腦部的不同區(qū)域開(kāi)始表達(dá)，其中opn4xa自受精第1天在視前區(qū)開(kāi)始表達(dá);opn4b在受精第1天時(shí)在前腦腹側(cè)開(kāi)始出現(xiàn)，至第3天時(shí)在前腦外側(cè)的背側(cè)丘腦區(qū)兩側(cè)位置出現(xiàn)表達(dá);opn4.1從受精第3天開(kāi)始在連接后腦尾側(cè)和脊髓前端的區(qū)域開(kāi)始出現(xiàn)表達(dá)。類爪蟾黑視蛋白基因opn4xa自受精第1天在臨近松果體復(fù)合物的間腦背部?jī)蓚?cè)區(qū)域開(kāi)始表達(dá);opn4b在除腦部外的軀干和尾部體節(jié)處進(jìn)行表達(dá)[8]。

除斑馬魚(yú)外，在海水硬骨魚(yú)類大西洋鱈魚(yú)[Gadus morhua （Linnaeus，1758）]幼魚(yú)[20]、大西洋鮭魚(yú)（Salmo salar）[21]和大西洋鳙鰈[Hippoglossus hippoglossus （Linnaeus，1758）]胚胎的腦部等多個(gè)部位均存在黑視蛋白不同分子形式表達(dá)。以大西洋鳙鰈為例，在該魚(yú)胚胎中發(fā)現(xiàn)有2種類哺乳類黑視蛋白基因opn4m1、opn4m3及1種類爪蟾黑視蛋白基因opn4x2，其中opn4m1在間腦背部的松果體附近、間腦前側(cè)、被蓋、視頂蓋、神經(jīng)丘復(fù)側(cè)和脊髓處的多個(gè)部位表達(dá)，opn4m3在間腦腹側(cè)、后腦、耳內(nèi)側(cè)和脊髓處表達(dá)，opn4x2在耳內(nèi)側(cè)和脊髓處表達(dá)[14]。

3 作用本質(zhì)及主要生物意義

黑視蛋白具有感光特性，盡管一些證據(jù)表明該蛋白在視覺(jué)形成方面如感知和光線及辨別光色[22-24]和亮度評(píng)估等方面存在作用[25]，但其主要功能是通過(guò)將外界光子攜帶的能量轉(zhuǎn)化為生物能，并引起生物鐘調(diào)控系統(tǒng)的節(jié)律變化，其能量轉(zhuǎn)換的方式區(qū)別于視錐、視桿細(xì)胞，而與非脊椎動(dòng)物相似。前者光能通過(guò)Gi/o（transducin）/磷酸二酯酶途徑進(jìn)行，并最終作用于環(huán)核苷酸門控例子通道。而黑視蛋白吸收外界光子后，感光基團(tuán)視黃醛由順式變?yōu)榉词絒26]，通過(guò)與Gq/11類G蛋白結(jié)合激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），后者進(jìn)一步水解磷脂酰肌醇（PIP2）產(chǎn)生二?；视停―AG）和三磷酸肌醇（IP3）[27，28]，并引發(fā)膜外Ca2+經(jīng)過(guò)TRP離子通道進(jìn)入胞內(nèi)，使得膜電位發(fā)生去極化并激活電壓門離子通道（voltage-operated calcium vhannel，VOCC）[29，30]。

黑視蛋白在介導(dǎo)外界光環(huán)境引起的生物節(jié)律變化中占據(jù)不可或缺的重要地位，例如黑視蛋白基因敲除的小鼠在黑暗環(huán)境下表現(xiàn)正常，但單色光刺激后，便失去明顯的節(jié)律現(xiàn)象[31]。對(duì)長(zhǎng)期生活在黑暗環(huán)境中的洞穴魚(yú)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)黑視蛋白同樣能介導(dǎo)外圍生物鐘的節(jié)律調(diào)整[10]。此外，鼢鼠的晝夜節(jié)律行為及斑馬魚(yú)幼魚(yú)在暗環(huán)境下的趨光行為均受到黑視蛋白的調(diào)節(jié)作用[32，33]。

4 魚(yú)類中黑視蛋白影響的主要生理途徑

黑視蛋白具有的感知、傳導(dǎo)外界光譜并引發(fā)生物節(jié)律調(diào)控變化這一特點(diǎn)，決定了該蛋白對(duì)眾多光依賴-生理途徑具有重要的影響。研究發(fā)現(xiàn)，黑視蛋白也可以在無(wú)光的條件下影響生物節(jié)律，如參與調(diào)控生活在礁石環(huán)境中的安氏坑魚(yú)（Phreatichthys andruzzii）的生物節(jié)律系統(tǒng)，在長(zhǎng)期的進(jìn)化中該魚(yú)眼部已經(jīng)完全退化，但仍具有自身的生物節(jié)律系統(tǒng)，并且黑視蛋白和硬骨魚(yú)類多組織視蛋白（TMT）是重要的上游調(diào)控因子，但具體細(xì)節(jié)尚不清楚[10]。

4.1 影響魚(yú)類胚胎發(fā)育 在對(duì)大西洋鳙鰈的研究中發(fā)現(xiàn)，黑視蛋白對(duì)魚(yú)類胚胎的孵化同樣具有調(diào)控作用，通過(guò)對(duì)該魚(yú)胚胎松果體感光細(xì)胞中的黑視蛋白和褪黑素進(jìn)行免疫共定位發(fā)現(xiàn)，褪黑素在腦脊液中除以擴(kuò)散的方式到達(dá)視頂蓋、視前區(qū)、下丘腦和小腦等部位外，還能通過(guò)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)伸向大腦深部，經(jīng)間腦前到達(dá)下丘腦的方式進(jìn)行直接調(diào)控[12，34]。與之類似，大西洋鱈魚(yú)胚胎韁核和視交叉上核上的黑視蛋白同樣對(duì)胚胎發(fā)育過(guò)程具有類似作用[19]，但具體的影響途徑尚不清楚。諸多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)光譜能在孵化率、畸形率等方面對(duì)魚(yú)類的胚胎發(fā)育產(chǎn)生影響[35]，黑視蛋白有可能作為感光介質(zhì)介導(dǎo)了上述過(guò)程，但具體作用途徑還不清楚。

4.2 介導(dǎo)非視覺(jué)類的趨光行為 在一些非視覺(jué)類的趨光行為中，來(lái)源于腦部的黑視蛋白也發(fā)揮著重要作用，如當(dāng)外界存在光刺激時(shí)，視網(wǎng)膜發(fā)育尚未完成的斑馬魚(yú)胚胎及眼球被摘除的斑馬魚(yú)幼魚(yú)會(huì)自發(fā)的劇烈運(yùn)動(dòng)。對(duì)胚胎而言，這種擺動(dòng)比胚胎發(fā)育后期的自發(fā)擺動(dòng)幅度更大，也更劇烈，人們將這種反應(yīng)稱為光動(dòng)反應(yīng)（photomotor response，PMR），并且當(dāng)外界施加藍(lán)光或者綠光時(shí)同樣能產(chǎn)生該種效果，而紅光或紫外光則不能[36]。除斑馬魚(yú)光動(dòng)反應(yīng)外，對(duì)于視覺(jué)已經(jīng)退化的生活在礁石中的魚(yú)類而言還存在陰影效應(yīng)（shadow response），即正常情況下該魚(yú)類停留在靠近水面的位置，一旦外界光照消失，這些魚(yú)類將以垂直的方式迅速下潛，當(dāng)外界光照正常時(shí)又回到水面[32]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，黑視蛋白在由紫外線引起的斑馬魚(yú)心跳加快即警覺(jué)反應(yīng)（alertness responses）過(guò)程中起介導(dǎo)作用，這類似于在人類中藍(lán)光能引起相似的警覺(jué)反應(yīng)，包括血液中褪黑素水平下降、心跳加速等表現(xiàn)[37-39]，在斑馬魚(yú)中藍(lán)光同樣能引起警覺(jué)表現(xiàn)，但是紫外線的效果更迅速[9]。魚(yú)類腦部黑視蛋白在這2種行為中的調(diào)控說(shuō)明了該蛋白在外圍節(jié)律調(diào)控系統(tǒng)中可能發(fā)揮著重要作用。

4.3 影響魚(yú)類激素表達(dá) 由于黑視蛋白能感知外界光譜信息并接到體內(nèi)生物節(jié)律發(fā)生改變，因此其對(duì)生物節(jié)律調(diào)控系統(tǒng)的信號(hào)分子褪黑素也具有間接的影響。褪黑素是生物節(jié)律調(diào)控系統(tǒng)的重要信號(hào)分子，能通過(guò)對(duì)下游各級(jí)激素的調(diào)節(jié)最終實(shí)現(xiàn)對(duì)生長(zhǎng)和繁育等行為的調(diào)控，并且其合成受到黑視蛋白的抑制作用[40]。Takeuchi等[13]利用熱帶魚(yú)藍(lán)魔（Chrysiptera cyanea）進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，12D：12L光照模式下，在夜間利用不同光譜藍(lán)光（435～475nm）、綠光（495～565nm）和紅光（607～647nm）進(jìn)行瞬間曝光處理時(shí)，藍(lán)光對(duì)視網(wǎng)膜上產(chǎn)生的褪黑素水平的抑制幅度最大。

5 展望

黑視蛋白具有的介導(dǎo)外界光譜信息這一重要的作用特點(diǎn)，使得該蛋白幾乎參與了所有光譜影響的多種生理途徑。除上述已經(jīng)明確的研究方面外，在其他的如光譜影響魚(yú)類性腺發(fā)育等過(guò)程中黑視蛋白是否同樣存在影響，今后需要進(jìn)一步研究。黑視蛋白在魚(yú)類不同生理途徑中的廣泛影響，為后期產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)用提供了可能性，可以通過(guò)直接添加黑視蛋白產(chǎn)品來(lái)達(dá)到更好的養(yǎng)殖效果。

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“藍(lán)色糧倉(cāng)科技創(chuàng)新”重點(diǎn)專項(xiàng)（2018YFD0901204）;象山縣科技計(jì)劃項(xiàng)目（2019C0001）。

作者簡(jiǎn)介：韓明明（1984—），女，山東人，博士，助理研究員，研究方向：水產(chǎn)繁育與病害。 通訊作者? 收稿日期：2021-05-10

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