(?)-薄荷酮的制備及比旋光度測(cè)定
——介紹一個(gè)研究型有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)

韓杰，陳文彬，李玉新，馬如江，賀崢杰

南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院，化學(xué)國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，天津 300071

薄荷醇俗名薄荷腦，即5-甲基-2-異丙基環(huán)己醇，含有3個(gè)手性中心，具有8種異構(gòu)體。其中(?)-薄荷醇具有清涼的薄荷香氣，被大量用于香煙、化妝品、牙膏、口香糖、甜食和藥物涂搽劑中[1]。(?)-薄荷酮具有較弱的薄荷氣味、較低的刺激性和持久的清涼作用，在醫(yī)藥、食品、化妝品產(chǎn)業(yè)中同樣得到廣泛應(yīng)用[2,3]。目前，以天然產(chǎn)物(?)-薄荷醇為原料，采用氧化法制備(?)-薄荷酮是最常見(jiàn)的方法。按照氧化劑的類型、反應(yīng)產(chǎn)率及特點(diǎn)，我們總結(jié)分析了氧化法制備(?)-薄荷酮的主要方法。如表1所示，這8種方法具有各自特點(diǎn)，從反應(yīng)條件、實(shí)驗(yàn)操作、收率及氧化劑的獲得難易程度等方面考慮，方法1和2更適用于本科生基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)。本文以(?)-薄荷醇為原料，分別以重鉻酸鈉/硫酸溶液(Jone’s試劑)及次氯酸鈉為氧化劑制備(?)-薄荷酮，測(cè)定了產(chǎn)物的比旋光度，并通過(guò)氣相色譜分析了差向異構(gòu)化對(duì)產(chǎn)物比旋光度的影響。本實(shí)驗(yàn)可采用研究性教學(xué)模式用于基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)[4]，有利于化學(xué)及相關(guān)專業(yè)本科生了解手性化合物的基礎(chǔ)理論知識(shí)、提高綜合實(shí)驗(yàn)技能、培養(yǎng)科學(xué)研究能力[5,6]。

表1 采用氧化(?)-薄荷醇制備(?)-薄荷酮的方法

1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

(1) 了解手性分子的旋光活性，學(xué)習(xí)比旋光度的測(cè)定方法。

(2) 理解環(huán)己烷的構(gòu)象轉(zhuǎn)化及其反應(yīng)活性之間的關(guān)系。

(3) 理解酮類化合物的互變異構(gòu)現(xiàn)象及其對(duì)比旋光度的影響。

(4) 學(xué)習(xí)氣相色譜原理及其在定性定量分析中的應(yīng)用。

(5) 鞏固蒸餾、液體的洗滌、干燥、過(guò)濾等基本操作，正確處理廢液，強(qiáng)化綠色化學(xué)意識(shí)。

2 實(shí)驗(yàn)原理

以天然產(chǎn)物(?)-薄荷醇為原料，以重鉻酸鈉/硫酸溶液(Jone’s試劑)或次氯酸鈉為氧化劑制備(?)-薄荷酮的合成路線如圖1所示。有關(guān)Jone’s試劑氧化二級(jí)醇生成酮的反應(yīng)機(jī)理，基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)教材一般均有描述，通常認(rèn)為該反應(yīng)過(guò)程涉及二級(jí)醇與鉻酸作用形成鉻酸酯，然后鉻酸酯發(fā)生分子內(nèi)消除反應(yīng)產(chǎn)生酮[16,17]。在此過(guò)程中，H2CrO4轉(zhuǎn)化為H2CrO3，Cr(IV)不穩(wěn)定，進(jìn)一步與Cr(VI)作用轉(zhuǎn)化為Cr(V)，Cr(V)與二級(jí)醇反應(yīng)得到Cr(III)和酮。橙黃色的Cr(VI)轉(zhuǎn)化為藍(lán)綠色的Cr(III)的變色現(xiàn)象也是酒駕測(cè)試儀的工作原理[18]。次氯酸氧化二級(jí)醇生成酮的反應(yīng)機(jī)理，基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)教材一般沒(méi)有論述，文獻(xiàn)中通常認(rèn)為，次氯酸分解產(chǎn)生的Cl2與二級(jí)醇生成烷基次氯酸酯，進(jìn)而在Cl2作用下發(fā)生分子內(nèi)消除反應(yīng)生成產(chǎn)物酮[19]。

圖1 (?)-薄荷酮的合成路線

3 實(shí)驗(yàn)部分

3.1 試劑與儀器

98%硫酸(天津市化學(xué)試劑六廠)，(?)-薄荷醇([α]D= ?49.2，20 °C，EtOH)[20]，重鉻酸鈉，乙酸乙酯，5%NaOH溶液，飽和食鹽水，無(wú)水乙醇，次氯酸鈉溶液，乙腈。

Autopol IV-T全自動(dòng)控溫旋光儀(魯?shù)婪蚬?，美?guó))。GC-2014氣相色譜儀(島津公司，日本)，HP-5色譜柱，規(guī)格為30 m × 0.32 mm，0.25 micron。

3.2 (?)-薄荷酮的合成

方案1：在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和攪拌磁子的100 mL三口瓶中，加入3.9 g (15 mmol)重鉻酸鈉及20 mL稀硫酸(1.7 mL濃硫酸加入20 mL水中配制而成)，攪拌成均相的鉻酸溶液。然后將3.1 g(20 mmol)結(jié)晶狀(?)-薄荷醇分批加入反應(yīng)瓶中，同時(shí)充分?jǐn)嚢?。控制反?yīng)溫度在50–55 °C。

反應(yīng)完成后溫度下降，繼續(xù)攪拌下自然冷卻至室溫，將棕黑色的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，采用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取，合并有機(jī)相，用水(15 mL × 2)洗兩次，充分靜置分層。下層水相倒入廢液桶中，合并上層有機(jī)相，依次用20 mL 5% NaOH溶液及20 mL飽和食鹽水水洗。無(wú)水硫酸鈉干燥15 min、過(guò)濾。蒸餾，收集204–208 °C餾分。

方案2：在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和攪拌磁子的100 mL三口瓶中，加入4.7 g (30 mmol)結(jié)晶狀的(?)-薄荷醇，乙腈(30 mL)、2.4 mL乙酸，攪拌。緩慢滴加NaOCl溶液(12.0 mL，有效氯10%)，水浴加熱，控制反應(yīng)溫度在30–35 °C，反應(yīng)1 h。向反應(yīng)瓶中滴加適量飽和NaHSO3溶液至淀粉KI試紙不變藍(lán)色為止。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，采用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取，合并有機(jī)相，用水(15 mL × 2)洗兩次。無(wú)水硫酸鈉干燥15 min，過(guò)濾。蒸餾，收集204–208 °C餾分。

方案3：在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和攪拌磁子的100 mL三口瓶中，加入4.7 g (30 mmol)結(jié)晶狀的(?)-薄荷醇，15 mL乙酸，攪拌。緩慢滴加NaOCl溶液(20.0 mL，有效氯10%)，水浴加熱，控制反應(yīng)溫度在30–35 °C，反應(yīng)1 h。反應(yīng)后處理及純化方法同實(shí)驗(yàn)方案2。

3.3 比旋光度測(cè)定及氣相色譜表征

比旋光度測(cè)定：準(zhǔn)確稱取約0.10 g產(chǎn)品，配成10.00 mL無(wú)水乙醇溶液，采用Autopol IV-T全自動(dòng)控溫旋光儀測(cè)定比旋光度。

氣相色譜表征：初始柱溫80 °C保留4 min，以15 °C·min?1速度升至250 °C保留20 min。

4 結(jié)果與討論

4.1 反應(yīng)溫度對(duì)結(jié)果的影響

通常，氧化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，尤其采用Jone’s試劑氧化醇放熱現(xiàn)象明顯，對(duì)于簡(jiǎn)單脂肪醇不需要加熱，室溫或較低溫度下即可順利進(jìn)行。而本實(shí)驗(yàn)中薄荷醇的氧化反應(yīng)需要適當(dāng)加熱才能順利進(jìn)行，如方案1需要在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)加熱到50–55 °C，然后可停止加熱，通過(guò)反應(yīng)自身放熱即可使反應(yīng)體系保持在以上溫度，即該反應(yīng)需要一個(gè)引發(fā)過(guò)程。說(shuō)明(?)-薄荷醇的反應(yīng)活性低于簡(jiǎn)單脂肪醇。其原因可從薄荷醇的構(gòu)象進(jìn)行合理解釋，如圖2所示，(?)-薄荷醇穩(wěn)定的椅式構(gòu)象中，所有取代基均處于能量較低平伏鍵，因而需要加熱到一定溫度，使平伏鍵的構(gòu)象轉(zhuǎn)化為能量較高的直立鍵構(gòu)象，提高羥基的反應(yīng)活性[21]。

圖2 (?)-薄荷醇的構(gòu)象轉(zhuǎn)化過(guò)程

4.2 產(chǎn)物的比旋光度及氣相色譜測(cè)試結(jié)果分析

分別采用實(shí)驗(yàn)方案1–3制備了薄荷酮，并測(cè)試了產(chǎn)物的比旋光度及氣相色譜，結(jié)果如表2所示。方案1采用Jone’s試劑為氧化劑，轉(zhuǎn)化率低于文獻(xiàn)方法[7]，這可能是由于實(shí)驗(yàn)操作及產(chǎn)物純化方法不同造成。而產(chǎn)物的比旋光度值略低于文獻(xiàn)值(，乙醇)[20]，從氣相色譜結(jié)果可知，產(chǎn)物中含有少量(+)-薄荷酮及未反應(yīng)的原料(?)-薄荷酮。如圖3所示，保留時(shí)間依次為5.189、5.339、5.468 min的三個(gè)峰分別歸屬為(?)-薄荷酮、(+)-異薄荷酮、(?)-薄荷醇。其中(?)-薄荷酮與(+)-異薄荷酮的歸屬參考文獻(xiàn)結(jié)果[11]，而(?)-薄荷醇的歸屬則通過(guò)標(biāo)樣在相同條件氣相色譜中的保留時(shí)間進(jìn)行了確證。(+)-異薄荷酮(，乙醇)[22]的產(chǎn)生使產(chǎn)物的比旋光度值降低，合理解釋了比旋光度實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

表2 產(chǎn)物收率、比旋光度及產(chǎn)物組分

圖3 方法1所得產(chǎn)物的氣相色譜圖

以乙腈為溶劑，采用含有結(jié)晶水的次氯酸鈉固體氧化(?)-薄荷醇制備(?)-薄荷酮，文獻(xiàn)報(bào)道的收率高達(dá)97%[9]，但我們采用次氯酸鈉溶液為氧化劑，乙腈為溶劑進(jìn)行了多次實(shí)驗(yàn)并開(kāi)展了教學(xué)實(shí)踐，反應(yīng)的收率低于10%，可能是因?yàn)樵摲磻?yīng)條件不利于產(chǎn)生氧化性高的Cl2，文獻(xiàn)結(jié)果也值得商榷。為此，我們改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)條件，設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)方案2和3。二者均采用次氯酸鈉溶液為氧化劑，前者以乙腈為溶劑，乙酸與次氯酸鈉等摩爾量；后者則采用乙酸為溶劑，同時(shí)也作為反應(yīng)試劑。如表2所示，采用方案2，(?)-薄荷醇的轉(zhuǎn)化率提高到16.7%，比旋光值接近文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，但氣相色譜數(shù)據(jù)表明，副產(chǎn)物(+)-異薄荷酮比例增大，且大量原料未反應(yīng)。大量(?)-薄荷醇的存在是產(chǎn)物比旋光度值接近文獻(xiàn)值的原因。實(shí)驗(yàn)方案3提高了次氯酸鈉溶液的用量，同時(shí)采用乙酸為溶劑，(?)-薄荷醇的轉(zhuǎn)化率提高到56.3%，但副產(chǎn)物(+)-異薄荷酮比例增大，導(dǎo)致比旋光度遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離文獻(xiàn)值。通過(guò)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可進(jìn)一步提高(?)-薄荷醇轉(zhuǎn)化率，但從轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)物純度而言，以次氯酸鈉溶液作為氧化劑的方案不如采用Jone’s試劑的方法。此外，次氯酸鈉溶液易分解，使用時(shí)須保證有效氯含量，否者會(huì)降低(?)-薄荷醇轉(zhuǎn)化率甚至得不到產(chǎn)物。

(+)-薄荷酮與(?)-薄荷酮互為差向異構(gòu)體，二者可通過(guò)烯醇式結(jié)構(gòu)互變(圖4)，尤其在酸性條件下互變速率顯著加快，回流條件下可在1 h內(nèi)達(dá)到平衡，室溫放置過(guò)夜也可達(dá)到平衡[23]。實(shí)驗(yàn)方案1在水溶液體系進(jìn)行，為非均相體系，但反應(yīng)的后處理涉及NaOH溶液及飽和食鹽水洗滌等過(guò)程，可能導(dǎo)致(+)-薄荷酮與(?)-薄荷酮異構(gòu)互變現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)方案2以乙腈為溶劑，在均相條件下進(jìn)行，易于發(fā)生互變異構(gòu)化現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)方案3則是在乙酸溶液中進(jìn)行，酸性及均相條件更有利于互變異構(gòu)，這也合理解釋了氣相色譜結(jié)果。此外，在實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中，不同學(xué)生實(shí)驗(yàn)進(jìn)度不同，比旋光度測(cè)試時(shí)間也不一致，即產(chǎn)品放置時(shí)間也不同，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果也有所差異。

圖4 (?)-薄荷酮與(+)-異薄荷酮的互變異構(gòu)化

5 實(shí)驗(yàn)組織運(yùn)行的建議

(?)-薄荷酮的制備、結(jié)構(gòu)表征及比旋光度測(cè)定是一個(gè)研究型實(shí)驗(yàn)，已在南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院2017–2019級(jí)伯苓試驗(yàn)班(每班25人)、2018–2019級(jí)分子科學(xué)與工程試驗(yàn)班(每班30人)、生命科學(xué)學(xué)院2018級(jí)伯苓試驗(yàn)班(30人)及物理學(xué)院2019級(jí)材料物理專業(yè)(15人)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)開(kāi)展了教學(xué)實(shí)踐。實(shí)驗(yàn)具體組織運(yùn)行建議如下：

(1) 實(shí)驗(yàn)前要求學(xué)生查閱薄荷酮制備方法的相關(guān)文獻(xiàn)，了解薄荷酮的合成方法。

(2) 實(shí)驗(yàn)講授可采用翻轉(zhuǎn)課堂方式，每5個(gè)學(xué)生一組，各組學(xué)生獨(dú)立完成文獻(xiàn)查閱，并準(zhǔn)備PPT，重點(diǎn)講解薄荷酮制備方法及氧化反應(yīng)機(jī)理，每組展講時(shí)間不超過(guò)5分鐘。教師進(jìn)行簡(jiǎn)要點(diǎn)評(píng)，強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)。

(3) 本實(shí)驗(yàn)課時(shí)為8學(xué)時(shí)，其中(?)-薄荷酮的合成與提純6學(xué)時(shí)，比旋光度測(cè)定及氣相色譜表征2學(xué)時(shí)。

(4) 為比較兩種氧化劑的特點(diǎn)，若班級(jí)學(xué)生為30人，可分為6組，分別采用不同方案完成實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。每人獨(dú)立完成(?)-薄荷酮的合成及反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液的洗滌、萃取分液、干燥、過(guò)濾等操作，然后將采用相同實(shí)驗(yàn)方案的同學(xué)每組5人，合并濾液，蒸餾提純收集產(chǎn)物。計(jì)算每組產(chǎn)品收率，測(cè)定比旋光度及氣相色譜。

(5) 實(shí)驗(yàn)完成后，對(duì)學(xué)生進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，了解學(xué)生對(duì)研究型實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式的看法及建議，反饋實(shí)驗(yàn)教學(xué)，提高教學(xué)質(zhì)量。

6 結(jié)語(yǔ)

本文提供了一例關(guān)于手性化合物的合成及其比旋光度測(cè)定的研究型有機(jī)化學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)氣相色譜考查了產(chǎn)物的差向異構(gòu)化現(xiàn)象，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了分析，并成功用于基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)實(shí)踐。有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)所涉及的反應(yīng)原料及產(chǎn)物通常具有氣味難聞、有毒、污染環(huán)境等特點(diǎn)，大部分試劑還具有易燃甚至易爆等危險(xiǎn)性，降低學(xué)生對(duì)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)興趣。本實(shí)驗(yàn)采用薄荷醇氧化制備薄荷酮，原料和產(chǎn)物均為天然產(chǎn)物，在化妝品、藥品及食品中廣泛使用，不僅沒(méi)有毒性，而且具有令人愉悅的清香，學(xué)生表現(xiàn)出很強(qiáng)的學(xué)習(xí)興趣。此外，羰基與烯醇式結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)現(xiàn)象是基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)理論課的重要知識(shí)點(diǎn)，可以合理解釋產(chǎn)物的比旋光度測(cè)試結(jié)果，能夠培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際及創(chuàng)新思維能力，同時(shí)也培養(yǎng)了學(xué)生查找文獻(xiàn)及閱讀分析文獻(xiàn)的能力。

本次實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，我們針對(duì)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容是否應(yīng)該開(kāi)展探索性新實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)研。調(diào)研對(duì)象為南開(kāi)大學(xué)2017級(jí)化學(xué)伯苓試驗(yàn)班學(xué)生。調(diào)查結(jié)果表明，所有學(xué)生都希望在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中開(kāi)設(shè)一些研究型實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，認(rèn)為研究型實(shí)驗(yàn)有利于培養(yǎng)創(chuàng)新能力。如同學(xué)A提出“有機(jī)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容應(yīng)該保留一些經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，以練習(xí)基本實(shí)驗(yàn)操作；另外應(yīng)該有一些不斷更新的實(shí)驗(yàn)，使我們的教學(xué)內(nèi)容更加貼近學(xué)科的發(fā)展。探索性實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蝈憻捨覀兊乃伎寄芰?。”同學(xué)B認(rèn)為“新實(shí)驗(yàn)內(nèi)容應(yīng)跳出課本，如本次實(shí)驗(yàn)薄荷醇氧化，具有新穎性和靈活性，能夠見(jiàn)識(shí)更多的基本操作，達(dá)到舉一反三的目的?！蓖瑢W(xué)C則認(rèn)為“探索性實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚺囵B(yǎng)學(xué)生獨(dú)立完成全程實(shí)驗(yàn)的能力，并對(duì)反應(yīng)中的一些現(xiàn)象解釋，真正做到用‘腦子’做實(shí)驗(yàn)而不是一味偷懶模仿?！眴?wèn)卷調(diào)查結(jié)果使我們了解了學(xué)生的想法，也為我們開(kāi)展實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革明確了方向。

致謝：感謝南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院2017–2019級(jí)伯苓班學(xué)生提供參考文獻(xiàn)及問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果。