右美托咪定聯(lián)合芬太尼對心臟瓣膜置換術(shù)后患者心肌和腎功能的影響*

梁東鋒，王秋鋒，鄧海波，梁啟勝，劉磊

（1.阜陽市人民醫(yī)院 麻醉科，安徽 阜陽236000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附院 麻醉科，安徽 蚌埠233004；3.阜陽市人民醫(yī)院 心臟大血管外科，安徽 阜陽236000）

體外循環(huán)（cardiopukmonary bypass, CPB）下心臟瓣膜置換術(shù)是治療二尖瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等嚴(yán)重心臟瓣膜疾病的常用術(shù)式，可有效恢復(fù)心臟功能，提高患者生存質(zhì)量[1-3]。心臟瓣膜置換患者血流動(dòng)力學(xué)及全身調(diào)節(jié)因子的改變易產(chǎn)生心肌損傷、腎功能減退、腎小球過濾能力下降等，嚴(yán)重影響心臟瓣膜置換患者預(yù)后[4]，因此維持有效的血流灌注，抑制炎癥因子的大量釋放是預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)相關(guān)心、腎等臟器功能及免疫功能損傷的有效措施之一[5]。右美托咪定是一種新型的、高選擇性的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛及抗焦慮、降低心率作用明顯[6]。有研究報(bào)道[7-9]，右美托咪定可擴(kuò)張血管，增加血流量，減輕缺血/再灌注損傷，同時(shí)右美托咪定對心臟瓣膜置換術(shù)產(chǎn)生的大量炎癥因子起抑制作用，右美托咪定應(yīng)用于圍手術(shù)期麻醉可減輕CPB和麻醉對機(jī)體重要器官的損傷。此外作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的親脂性阿片類激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛藥芬太尼可在術(shù)中及術(shù)后更長時(shí)間內(nèi)發(fā)揮更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，并且可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。本文選取CPB 下心臟瓣膜置換患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，旨在為臨床選擇安全有效的心臟瓣膜置換麻醉方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2020年12月阜陽市人民醫(yī)院收治的擇期行CPB 下心臟瓣膜置換術(shù)的患者86例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合心臟瓣膜疾病手術(shù)治療指征者；②年齡20～70 歲；③擇期行單瓣置換的風(fēng)濕性、退行性心臟瓣膜病患者均為初次換瓣，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞40%；④紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級；⑤美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）麻醉分級為Ⅱ或Ⅲ級；⑥術(shù)前血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重凝血功能障礙者；②既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理疾病病史；③既往有嚴(yán)重心臟衰竭、惡性心律失常發(fā)生史；④合并嚴(yán)重肝腎疾病者；⑤術(shù)前蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）量表評分＜26 分或簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）量表評分＜25 分；⑥既往有麻醉藥物過敏史；⑦近期服用精神類藥物者；⑧術(shù)前存在竇性心動(dòng)過緩、心臟房室傳導(dǎo)阻滯和急性心肌梗死者。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的86例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組43例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前均常規(guī)禁飲禁食，患者入手術(shù)室后立即行心電監(jiān)護(hù)和面罩吸氧，開放靜脈通路，行左側(cè)橈動(dòng)脈有創(chuàng)血壓監(jiān)測，同時(shí)常規(guī)監(jiān)測平均動(dòng)脈壓（MAP）、血氧飽和度（SpO2）、心電圖、心率（HR）、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓、呼氣末二氧化碳分壓等。觀察組在麻醉誘導(dǎo)前10 min 予以靜脈泵注右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.4 μg/（kg·h），維持至手術(shù)結(jié)束。對照組麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射順苯磺酸阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.15～0.30 mg/kg，咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)有限公司）0.02～0.05 mg/kg，依托咪酯（江蘇恩華藥業(yè)有限公司）0.2～0.3 mg/kg。兩組均予以芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司）5～10 μg/kg，6 min 后在可視咽喉鏡輔助下暴露聲門，經(jīng)口插入氣管導(dǎo)管，成功后予以機(jī)械通氣，調(diào)整吸入氧濃度為50%～80%，氧流量為1.2 L/min，呼吸頻率10～14次/min，誘導(dǎo)成功后予以右頸內(nèi)靜脈穿刺術(shù)，以監(jiān)測中心靜脈壓和使用血管活性藥物。麻醉維持：麻醉誘導(dǎo)完成后，以丙泊酚3～5 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈恒速泵入，順苯磺酸阿曲庫銨0.1～0.2mg/（kg·h）泵入，咪達(dá)唑侖0.05～0.10 mg/（kg·h）泵入，兩組患者均予以芬太尼5～10 μg/（kg·h）恒速輸注以鎮(zhèn)痛，術(shù)中根據(jù)患者生命體征和BIS 值調(diào)整具體劑量，維持BIS 值為40～60。在體外循環(huán)期間，采用非搏動(dòng)性灌注，灌注流量為2.3～2.8 L/（m2·min），維持MAP為50～80 mmHg，尿量不低于1 ml/（kg·h），酸堿平衡及電解質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)正常后平穩(wěn)停機(jī)。

1.3 觀察指標(biāo)

①血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：記錄并比較兩組患者用藥前（T0）、術(shù)中（T1），術(shù)后24 h（T2）的MAP、SpO2和HR 水平。②疼痛程度：采用視覺模擬評分（VAS）判定兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛程度，分值范圍為0～10 分，得分越高提示疼痛越嚴(yán)重；③心肌損傷：采用免疫抑制速率法檢測患者不同時(shí)間點(diǎn)的肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，操作嚴(yán)格遵循試劑盒說明書。④腎功能指標(biāo)：采集兩組患者外周靜脈血標(biāo)本，采用免疫比濁法檢測兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的血清胱抑素C（CysC）水平，采用手工酶法檢測不同時(shí)間點(diǎn)的尿素氮（BUN）水平。⑤比較兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較

兩組患者性別構(gòu)成、年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間、CPB 時(shí)間及術(shù)中出血量的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較 （n=43）

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、SpO2、HR和VAS評分的比較

兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)（T0、T1、T2）MAP、SpO2、HR和VAS評分的比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析。結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的MAP、SpO2、HR 和VAS評分有差異（F=4.274、20.541、3.560 和235.914，P=0.016、0.000、0.031 和0.000）；②兩組患者M(jìn)AP、SpO2、HR 和VAS 評分有差異（F=3.459、26.856、3.211和285.423，P=0.034、0.000、0.044 和0.000）；兩組患者T2時(shí)的VAS 評分有差異（t=4.950，P=0.000），觀察組在T2時(shí)的VAS 評分較對照組低，相對鎮(zhèn)痛效果較好；③兩組MAP、SpO2、HR和VAS評分隨時(shí)間變化趨勢有差異（F=4.755、8.654、4.443 和13.559，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、SpO2、HR和VAS評分比較 （n=43，±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、SpO2、HR和VAS評分比較 （n=43，±s）

注：?T2時(shí)間點(diǎn)與對照組比較，P ＜0.05。

組別觀察組T0 T1 T2對照組T0 T1 T2 MAP/mmHg 99.79±9.78 94.49±8.57 98.97±8.75 98.98±9.64 94.52±8.29 98.64±8.26 SpO2/%99.86±0.55 99.81±0.44 99.29±0.36 99.90±0.58 99.18±0.38 99.36±0.44 HR/min 89.24±8.67 84.83±7.14 86.26±7.57 89.58±6.87 86.15±6.03 88.64±6.53 VAS評分1.15±0.20 2.88±0.44 2.36±0.35?1.21±0.23 3.01±0.49 2.75±0.38

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB、CysC、BUN比較

兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)（T0、T1、T2）CK-MB、CysC和BUN 比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析。結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的CK-MB、CysC 和BUN 有差異（F=319.915、4.771 和12.877，P=0.000、0.010 和0.000）；②兩組患者CK-MB、CysC 和BUN 無差異（均P＞0.05）；③兩組患者CK-MB、CysC 和BUN 隨時(shí)間變化趨勢有差異（F=12.635、4.356 和4.448，P=0.000、0.006 和0.002）。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB、CysC、BUN比較（n=43，±s）

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB、CysC、BUN比較（n=43，±s）

組別觀察組T0 T1 T2對照組T0 T1 T2 CK-MB/（u/L）4.37±1.01 18.44±6.57 35.92±7.52 3.98±1.12 19.83±6.51 34.76±6.50 CysC/（mg/L）0.79±0.12 0.80±0.15 0.88±0.17 0.81±0.14 0.80±0.13 0.92±0.15 BUN/（mmol/L）6.65±1.52 7.48±2.08 8.77±2.19 6.88±1.44 7.67±2.97 8.59±1.89

2.4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者呼吸抑制、劇烈疼痛及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。兩組惡心嘔吐、低血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n=43，例（%）]

3 討論

心臟瓣膜置換手術(shù)是治療心臟病患者瓣膜病變的重要措施之一，可有效改善患者心功能，提高患者的生活質(zhì)量[11]，但其病死率仍然較高，國內(nèi)有研究報(bào)道重癥心臟瓣膜病患者圍術(shù)期病死率為13.6%[12]。心臟瓣膜置換手術(shù)對患者的腎功能存在一定的影響，主要原因是，首先患者在手術(shù)期間處于控制性休克狀態(tài)，腎組織低灌注易造成腎功能下降；其次血流通過非生物界面時(shí)容易造成患者全身性炎癥反應(yīng)以及氧化損傷，易引發(fā)腎損傷；最后微栓的脫落也會(huì)直接損傷腎臟。因此患者行心臟瓣膜置換手術(shù)時(shí)需要采取綜合措施以減少臟器的損傷[13-15]。芬太尼屬于強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物，常用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，具有起效快、持續(xù)時(shí)間短的特點(diǎn)[16]。但是單純應(yīng)用芬太尼容易引發(fā)患者呼吸抑制、惡行嘔吐等不良反應(yīng)[17]。因此芬太尼在臨床應(yīng)用上常與右美托咪定聯(lián)合使用，可減少芬太尼的使用劑量，有效避免因芬太尼劑量過大而引發(fā)的不良反應(yīng)[18]。右美托咪定作為新型α2的腎上腺素受體激動(dòng)藥，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮而不抑制呼吸的作用，可以抑制手術(shù)中和術(shù)后患者的應(yīng)激以及免疫抑制反應(yīng)，有穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用[19]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定通過結(jié)合神經(jīng)元突觸前后的α2A 受體抑制去甲腎上腺素的合成和分泌，從而阻斷疼痛信號[20]。此外，還有研究提示右美托咪定可減少心臟外科手術(shù)后的并發(fā)癥，以及降低腎損傷的發(fā)生率[21]。本研究比較患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、SpO2和HR，進(jìn)一步驗(yàn)證右美托咪定聯(lián)合芬太尼對血流動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生影響。與T0比較，兩組T1、T2VAS 評分均升高，但觀察組低于對照組。提示右美托咪定聯(lián)合芬太尼有明顯的鎮(zhèn)痛效果。安全性方面，觀察組呼吸抑制、劇烈疼痛和不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，但兩組惡心嘔吐，低血壓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示采用右美托咪定聯(lián)合芬太尼鎮(zhèn)痛，心臟瓣膜置換術(shù)后患者的不良反應(yīng)未增加，且有降低不良反應(yīng)的效果，這可能是由于右美托咪定聯(lián)合芬太尼后，芬太尼的劑量減少，從而減少了患者發(fā)生不良反應(yīng)的概率。CK-MB可反映患者心肌損傷的嚴(yán)重程度，對心肌損傷的診斷具有高特異性和高敏感性的特點(diǎn)，本研究結(jié)果提示右美托咪定聯(lián)合芬太尼對心肌的影響不大；BUN是國內(nèi)外廣泛使用的篩查腎損傷的生物學(xué)指標(biāo)，本研究兩組BUN 水平無明顯差異，提示右美托咪定聯(lián)合芬太尼未對患者腎功能造成不良影響；CysC 作為一種針對半胱氨酸蛋白的抑制劑，可反映早期腎小球?yàn)V過功能受損的有效指標(biāo)，結(jié)合本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定聯(lián)合芬太尼未對患者的腎功能產(chǎn)生額外負(fù)擔(dān)。此外，兩組患者的CK-MB、CysC 和BUN各項(xiàng)指標(biāo)的變化均在正常范圍內(nèi)，說明該手術(shù)對患者造成的心肌以及腎損傷輕微。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合芬太尼對心臟瓣膜置換術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且不會(huì)對血流動(dòng)力學(xué)、心、腎功能產(chǎn)生額外負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣。但是本研究納入的樣本量較少，研究中心單一，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模以及更具前瞻性的研究來驗(yàn)證。