不同劑量咪達唑侖對術前中重度焦慮結直腸癌老年患者術后早期認知功能的影響*

李集源，劉健欣，陳漢文，張奕文，張艷靜，康翠瑤，邢祖民

（南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院 麻醉科，廣東 佛山528300）

術前焦慮是手術前緊張、不安、恐懼的主觀心理活動。據(jù)報道，高達80%手術患者會有不同程度的術前焦慮[1]。結直腸癌手術患者術前1 d 常需進行腸道準備，其不適感會加重患者的術前焦慮程度。術前焦慮容易引起患者圍手術期許多不良反應，如生命體征不平穩(wěn)、對疼痛的過度反應、術后康復質量下降等，甚至影響患者術后認知功能[2]。對中重度焦慮患者，癥狀更加明顯，后果更加嚴重。咪達唑侖是一種具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、順行性遺忘作用的苯二氮卓類藥物。合適劑量的咪達唑侖能夠產(chǎn)生良好的抗焦慮效果，優(yōu)化圍手術期麻醉管理，改善患者術后康復質量[3]。本研究采用不同劑量的咪達唑侖對結直腸癌手術患者進行麻醉誘導，以期探討在中重度焦慮患者全身麻醉誘導過程中合理的咪達唑侖給藥劑量，從而改善患者術后早期認知功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月—2018年8月南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院行結直腸癌根治術的80例老年患者，性別不限。納入標準：①年齡65～80 歲；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）Ⅰ～Ⅲ級；③學歷為小學及以上；④能夠獨立完成術前焦慮相關評分量表及簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）；⑤狀態(tài)-特質焦慮問卷（STAI）評分＞37 分。排除標準：①合并嚴重循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患等；②術前MMSE＜23 分；③長期服用精神類藥物；④智力、語言能力、聽力存在障礙；⑤體重指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2。剔除標準：①患者術后需轉至ICU 進一步監(jiān)護；②患者術后狀態(tài)差，無法獨立完成MMSE 等相關評估。采用計算機生成的隨機數(shù)列將患者分為4 組：空白對照組（C 組）和不同劑量咪達唑侖組（M1組、M2組、M3組），每組20例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或委托人簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

術前1 d 采用STAI 評估患者的焦慮程度，并根據(jù)既往研究，將STAI＞37 分判定為中重度[4]。所有患者入室前不給予任何術前藥物。入室后，開通靜脈通道，滴注乳酸林格液。連接心電監(jiān)護儀，常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2），進行充分的預充氧。麻醉誘導：C 組不注射咪達唑侖，M1組、M2組、M3組依次靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg、0.10 mg/kg和0.15 mg/kg，4 組均給予舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚2.0 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。氣管插管成功后連接麻醉機進行機械通氣。麻醉維持：靜脈持續(xù)泵注丙泊酚6.0～8.0 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min），順式阿曲庫銨0.1 mg/（kg·h）。Narcotrend 麻醉/腦電意識監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)值維持在37～64。手術結束前10 min 靜脈注射舒芬太尼10 μg。術畢接靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），鎮(zhèn)痛泵配置方法：芬太尼10 μg/kg + 氟比洛芬酯200 mg + 托烷司瓊5 mg，生理鹽水稀釋至100 ml，設定持續(xù)給藥速度為2 ml/h。手術完畢后，在超聲引導下行雙側腹橫筋膜阻滯鎮(zhèn)痛，每側予0.375%羅哌卡因20 ml。將患者送至PACU 復蘇，拮抗殘余的肌松作用，待患者生命體征平穩(wěn)，呼之能睜眼，自主呼吸良好，雙手握力接近術前時，拔除氣管導管，給予面罩吸氧，Aldrete 評分≥9 分送返回病房。

1.3 觀察指標

記錄4 組患者在麻醉誘導前（T0）、麻醉誘導后（T1）和手術結束（T2）3 個 時間點的MAP、HR 和SpO2。記錄4 組患者蘇醒期的躁動情況，采用Riker鎮(zhèn)靜-躁動評分（SAS）：1 分，不能喚醒；2 分，非常鎮(zhèn)靜；3 分，鎮(zhèn)靜；4 分，安靜合作；5 分，躁動；6 分，非常躁動；7 分，危險躁動。當SAS 評分≥5 分，判定為“躁動”并采取對癥處理，以防危險事件發(fā)生。記錄4 組患者在麻醉后恢復室（PACU）的蘇醒時間、拔除氣管導管時間和視覺模擬評分（VAS）。于術前1 d、術后第1 天、術后第7 天由同一高年資麻醉醫(yī)師采用MMSE 對患者進行神經(jīng)心理學測試。術后MMSE 評分較術前基礎值下降≥2 分的患者被認為存在術后神經(jīng)認知功能紊亂[5]。

1.4 酶聯(lián)免疫吸附試驗

于麻醉前、術后第1 天、術后第7 天采集患者中心靜脈血5 ml，2 500 r/min 離心10 min，取上清液，-40℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測上述各時間點患者血清白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）及中樞神經(jīng)特異性蛋白（S-100β）水平。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用單因素方差分析或重復測量設計的方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以構成比表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 4組患者一般資料比較

4 組患者的性別構成、年齡、學歷、BMI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 4組患者一般資料比較 （n=20）

2.2 4組患者不同時間點的MAP、HR、SpO2比較

4 組患者T0、T1、T2時的MAP、HR、SpO2的變化比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的MAP 和HR 有差異（F=24.771 和6.329，均P=0.000）；②4 組患者的MAP 和HR 無差異（F=5.213 和7.985，P=0.276 和0.521）；③4 組患者MAP、HR 的變化趨勢無差異（F=7.268 和5.881，P=0.721 和0.392）。4 組患者不同時 間 點 的SpO2均 在99%以上。①不同時間點的SpO2無差異（F=31.065，P=0.641）；②4 組 的SpO2無 差異（F=38.152，P=0.726）；③4 組SpO2的變化趨勢無差異（F=17.382，P=0.599）。見表2。

表2 4組不同時間點的MAP、HR、SpO2比較 （n=20，±s）

表2 4組不同時間點的MAP、HR、SpO2比較 （n=20，±s）

注：?與T0比較，P ＜0.05。

組別C組M1組M2組M3組MAP/mmHg T0 75.55±4.98 77.15±6.06 75.50±4.56 76.20±5.67 T1 72.85±6.19?72.70±5.92?71.05±5.95?70.35±6.93?T2 73.80±5.49 74.60±4.09 73.15±3.99 75.20±3.91 HR/（次/min）T0 95.85±14.29 100.55±11.31 93.90±13.08 97.05±14.70 T1 74.50±7.37?77.70±6.82?75.15±7.27?78.65±5.85?T2 76.10±6.03 78.05±3.91 75.50±4.95 77.25±4.80 SpO2/%T0 99.80±0.41 99.95±0.22 99.90±0.30 99.95±0.22 T1 99.85±0.48 99.95±0.22 99.90±0.44 99.90±0.30 T2 99.75±0.63 99.85±0.48 99.90±0.30 99.90±0.44

2.3 4組患者蘇醒期各項指標比較

4 組患者蘇醒時間、拔管時間、VAS 評分及SAS 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較，M3組蘇醒時間長于其他組（P＜0.05）；C 組和M3組拔管時間長于M1、M2組（P＜0.05）；C組VAS 評分高于其他組（P＜0.05）；C 組SAS 評分高于其他組（P＜0.05）；M3組SAS 評分低于M1組和M2組（P＜0.05）（見表3）。C 組、M1、M2、M3組患者的躁動發(fā)生率依次為55%、15%、5%和5%，4 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=21.250，P=0.000），C 組躁動發(fā)生率高于其他組。

表3 4組患者蘇醒期各項指標比較 （n=20，±s）

表3 4組患者蘇醒期各項指標比較 （n=20，±s）

注：①與M3組比較，P ＜0.05；②與C組比較，P ＜0.05。

組別C組M1組M2組M3組F 值P 值蘇醒時間/min 9.94±2.12①11.17±2.68①10.20±2.16①16.65±2.92 31.852 0.000拔管時間/min 17.43±3.65 15.23±1.18①②14.80±1.49①②22.42±3.21 35.744 0.000 VAS評分1.65±0.48 0.95±0.22②0.65±0.18②0.85±0.16②10.810 0.000 SAS評分4.95±1.14 4.10±0.44①②3.80±0.41①②2.05±0.32②50.244 0.000

2.4 4 組患者MMSE 評分和術后認知功能障礙發(fā)生率的比較

4 組患者術前1 d、術后第1 天和術后第7 天MMSE 評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的MMSE 評分有差異（F=11.029，P=0.000）；②4 組 的MMSE 評分有差異（F=8.875，P=0.012）；③4 組MMSE 評分的變化趨勢有差異（F=30.629，P=0.002）。見表4。

表4 4組患者MMSE評分的比較 （n=20，±s）

表4 4組患者MMSE評分的比較 （n=20，±s）

注：?與C組比較，P ＜0.05。

組別C組M1組M2組M3組術前1 d 29.20±0.77 29.35±0.81 29.20±0.77 29.20±0.77術后第1天27.25±1.62 27.95±1.82 28.85±0.99?28.90±0.97?術后第7天28.75±1.29 29.35±0.81?29.50±0.61?29.40±0.59?

根據(jù)MMSE 評分結果及術后認知功能障礙的評判標準，術后第1 天和術后第7 天，4 組患者術后早期認知功能障礙的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后第1 天，C 組和M1組高于M2組和M3組；術后第7 天，C 組仍有25%的患者術后早期認知功能障礙，高于其他組。見表5。

表5 4組患者術后認知功能障礙發(fā)生率的比較（n=20，%）

2.5 4 組患者不同時間點IL-1β、IL-6 和S-100β水平的比較

4 組患者在麻醉前、術后第1 天和術后第7 天血清IL-1β、IL-6 和S-100β 水平的比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的血清IL-1β 水平無差異（F=21.599，P=0.323），不同時間點的血清IL-6 和S-100β 水平有差異（F=7.753和45.660，P=0.001 和0.017）；②4 組患者血清IL-1β 水平無差異（F=15.929，P=0.177），4 組患者血清IL-6 和S-100β 水平有差異（F=9.557 和32.009，P=0.021 和0.011）；③4 組患者血清IL-1β 水平的變化趨勢無差異（F=23.563，P=0.336），4 組患者血清IL-6 和S-100β 水平的變化趨勢有差異（F=32.317 和26.063，P=0.000 和0.022）。見表6。

表6 4組患者不同時間點IL-1β、IL-6和S-100β水平的比較 （n=20，±s）

表6 4組患者不同時間點IL-1β、IL-6和S-100β水平的比較 （n=20，±s）

注：①與麻醉前比較，P ＜0.05；②與C組比較，P ＜0.05。

組別C組M1組M2組M3組IL-1β/（pg/ml）麻醉前23.99±2.34 24.88±2.93 24.50±3.59 24.54±2.69術后第1天25.28±1.74 25.05±1.90 25.38±2.24 25.36±2.33術后第7天24.69±2.08 24.90±2.46 25.76±2.24 25.61±2.49 IL-6/（pg/ml）麻醉前18.85±1.77 18.87±1.39 19.34±2.07 18.90±1.67術后第1天24.11±3.13①22.10±1.76①②22.39±1.93①②21.07±2.09①②術后第7天19.16±1.90 19.46±1.53 20.20±1.60 19.99±1.89 S-100β/（μg/L）麻醉前0.17±0.04 0.17±0.01 0.18±0.03 0.17±0.03術后第1天0.85±0.16①0.71±0.18①0.40±0.07①②0.37±0.06①②術后第7天0.17±0.04 0.18±0.02 0.18±0.04 0.17±0.05

3 討論

術后認知功能是指患者在麻醉和手術后的記憶、語言、計算和執(zhí)行力等多個認知維度。1998年，一項國際多中心研究正式提出術后認知功能障礙（post operative cognitive dysfunction, POCD）這一概念，并首次闡述POCD 的發(fā)病率和相關危險因素[6]。為了更準確反映這一以POCD 為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，2018年國際神經(jīng)認知功能研究領域權威專家將其更名為圍手術期神經(jīng)認知紊亂（perioperative neurocognitive disorders, PND）[7]。這不僅僅是一次單純的名稱更改，更對整個圍手術期認知功能研究領域產(chǎn)生很大的影響。此次更名后的基礎研究仍可按照既往模式進行研究，但臨床研究的困難程度將增加。首先，隨訪時間由原來的術前、術后第1 天、術后第7 天、術后1 個月變成術前、術后1 個月、術后1年，可采用改良的電話認知功能問卷評估。其次，隨訪內容除了神經(jīng)心理學測試，還要增加對患者認知能力的主觀評估和日常生活活動（activities of daily living，ADLs）評估。最后，神經(jīng)心理學測試量表的數(shù)量和具體內容仍未有明確規(guī)定[8]。PND 是老年人術后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為精神錯亂、人格改變、記憶力減退等[9]。由于PND 嚴重影響患者的康復質量，導致住院時間延長、并發(fā)癥和死亡風險增加等，給人口老齡化的社會增加負擔[10]，因此，如何改善術后認知功能是神經(jīng)科學領域的研究熱點。

焦慮是患者術前常見的癥狀，主要表現(xiàn)為緊張、恐懼、睡眠障礙等負性心理活動[11]。年齡、性別、基礎疾病、術前準備、婚姻狀況、文化程度等是術前焦慮的危險因素。術前焦慮會引起圍手術期血流動力學波動，產(chǎn)生術后痛覺過敏，延緩患者的康復速度，增加術后并發(fā)癥，延長住院時間，甚至導致患者術后認知功能障礙[12，13]。術前焦慮程度越高，術后早期相關癥狀越嚴重。本研究參考既往相關研究[4]，采用STAI 來評估患者焦慮程度。STAI 是國內外使用最廣泛的焦慮程度測定量表之一，該量表使用簡單，信度和效度很高，能有效地評估患者的焦慮程度[11]。圍手術期血流動力學嚴重波動、術后疼痛、術后并發(fā)癥增多等是術后認知功能障礙的危險因素[14]。相關研究[15]也證實，術前嚴重焦慮能引起患者術后認知功能障礙。因此，圍手術期抗焦慮治療是改善老年患者術后早期認知功能的途徑之一。除了術前患者家人的安慰、醫(yī)護人員的溝通和心理疏導以外，在多模式抗焦慮治療中，藥物治療同樣扮演重要角色[16]。咪達唑侖是常用于麻醉誘導的水溶性苯二氮卓類藥物，不同劑量可產(chǎn)生不同程度的抗焦慮效應，對蘇醒質量有確切影響[17]。本研究結果顯示，C 組患者VAS 評分和SAS 評分高于其他組，且躁動發(fā)生率亦高于其他組，表明中重度焦慮患者麻醉誘導時未使用咪達唑侖會導致患者蘇醒期疼痛敏感性增加和躁動發(fā)生率上升，這也使患者的拔管時間會相對延長。M3組患者蘇醒時間偏長與咪達唑侖劑量較大有關。神經(jīng)心理學測試是評估患者圍手術期認知功能變化的重要手段。MMSE 由于使用簡單、可操作性高，具有良好的特異性和敏感性，因此成為使用最廣泛的、最適合國人的神經(jīng)心理學測試量表之一[18]。本研究結果顯示，術后第1 天，C 組和M1組患者術后認知功能障礙的發(fā)生率高于M2組和M3組，而術后第7 天，C 組仍有25%患者術后神經(jīng)認知功能障礙。因此，C 組和M1組患者在術后早期有確切的神經(jīng)認知功能障礙。有研究[19]指出，咪達唑侖可能導致記憶損壞，患者術后早期認知功能障礙。然而，目前關于咪達唑侖引起術后認知功能障礙的機制仍未明確。術后認知功能這一領域的最新研究顯示，臨床仍在使用劑量不等的咪達唑侖[20-22]。咪達唑侖引起術后早期認知功能障礙可能與用藥劑量過大或長時間輸注有關。

炎癥反應是術后認知功能障礙的重要作用機制，外周炎癥直接或者間接地引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，導致神經(jīng)退行性變，從而發(fā)生認知功能障礙[23]。本研究通過檢測患者圍手術期炎癥因子變化，進一步觀察患者圍手術期病理生理改變。本研究結果可見，4 組患者不同時間點的IL-1β 水平比較差異無統(tǒng)計學意義。IL-1β 在術后認知功能障礙的患者中表達不足，可能與IL-1β 表達的時間窗有關系。IL-6 是一種多功能炎癥細胞因子，參與神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等的炎癥反應，在病理狀態(tài)下，外周IL-6 直接或者間接地參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥活動。動物實驗[24]和臨床研究[25]均證明IL-6 與術后認知功能改變密切相關。本研究結果顯示，術后第1 天，4 組的IL-6 水平均較術前升高，而C 組的IL-6 水平升高的幅度更大。S-100β蛋白是反映腦損傷程度的特異性蛋白，是預測術后認知功能障礙的常用血清學指標，其升高幅度越大，腦損傷的程度越嚴重，預后越差[26]。在本研究中，術后第1 天，4 組S-100β 水平較術前升高，C組和M1組的S-100β 升高的幅度均較其他組更大，提示C 組和M1組患者總體腦損傷的程度更重，與本研究神經(jīng)心理學測試結果吻合。

綜上所述，術前中重度焦慮與術后認知功能障礙關系密切。麻醉誘導時，使用0.10 mg/kg 咪達唑侖能使術前中重度焦慮的老年結直腸癌手術患者產(chǎn)生良好的抗焦慮效果，圍手術期生命體征平穩(wěn)，蘇醒質量上升，炎癥反應減輕，有效改善術后早期認知功能。