吡非尼酮預(yù)防食管癌放射性肺炎的初步探索：逆概率處理加權(quán)分析

陳誠 曾邦偉 薛聃 楊志宇 許齊真 林壯鑌 張曉琳 李小波⑥ 徐本華⑥

放療是食管癌重要的治療手段，放療聯(lián)合化療是不可切除食管癌的根治方法，也可用于可切除及潛在可切除食管癌的新輔助治療，對(duì)于術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性及R1～2 切除患者，術(shù)后放療也有一定地位[1-2]。放射性肺炎是食管癌放療最為常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率在10.7%～35.14%[3-6]。臨床治療除了吸氧、糖皮質(zhì)激素治療及必要時(shí)應(yīng)用抗生素外，目前沒有特殊的治療方法。盡管適形調(diào)強(qiáng)等先進(jìn)的放療技術(shù)在劑量學(xué)和器官保護(hù)方面優(yōu)于傳統(tǒng)的二維和三維適形放療，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的放射性肺炎[7-8]，且容易遷延不愈形成慢性肺纖維化改變，嚴(yán)重影響患者的肺功能及生存質(zhì)量。因此，預(yù)防放射性肺炎的發(fā)生同樣具有重要的臨床意義。

吡非尼酮通過降低羥脯氨酸、減少肺內(nèi)膠原形成以改善肺纖維化，近年在放射所致纖維化的防治方面受到關(guān)注[9-11]。同時(shí)，吡非尼酮還具有抑制炎癥細(xì)胞因子、清除自由基等作用，理論上可以減輕炎癥反應(yīng)，預(yù)防放射性肺炎的發(fā)生，但吡非尼酮用于預(yù)防放射性肺炎的臨床研究鮮見報(bào)道。本研究對(duì)吡非尼酮放射性肺炎的預(yù)防作用進(jìn)行初步臨床探索，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年11月至2020年1月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院行調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的214例食管癌患者資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18 ～80 歲；2）ECOG 評(píng)分0～2 分；3）既往未接受過胸部照射；4）隨訪6 個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）2/3 以上臨床靶區(qū)體積位于胸腔外者；2）因放射性肺炎以外其他原因?qū)е路暖熚赐瓿烧摺?/p>

吡非尼酮組于放療當(dāng)日起使用吡非尼酮膠囊（100 mg/粒；北京康蒂尼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20133376），劑量為200 mg，tid，共服用8 周，餐中或餐后服藥。兩組均未使用其他可能具有防治纖維化作用的藥物（如氨磷汀、沙利度胺及中成藥）。本研究通過本院倫理委員會(huì)通過，倫理受理號(hào)為2021KY012。

1.2 方法

1.2.1 放化療方案 采用大孔徑多排螺旋CT 模擬定位機(jī)（GE Lightspeed）進(jìn)行CT 增強(qiáng)定位，掃描前注射碘海醇80 mL，CT 掃描層厚5 mm。放療靶區(qū)及處方劑量定義：1）根治性放療：大體腫瘤靶區(qū) （gross target volume, GTV）為食管原發(fā)病灶（GTVp）及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTVn）；亞臨床靶區(qū)（clinical target volume, CTV）為GTVp 上下外擴(kuò)3 cm，并包括全部受累淋巴引流區(qū)；GTV、CTV 分別外擴(kuò)0.5 cm 形成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），處方劑量為PTV-GTV 60 Gy/33 次、PTV-CTV 50.4 Gy/28 次。2）術(shù)前放療：靶區(qū)同根治性放療，放療至PTV-CTV 41.4 Gy/23 次。3）術(shù)后放療：上段食管癌CTV 包括1、2、4、7 淋巴結(jié)引流區(qū)；中段CTV 為1、2、4、7、部分8 淋巴結(jié)引流區(qū)；下段CTV 包括1、2、4、7、8 淋巴結(jié)引流區(qū)，處方劑量為PTV-CTV 50.4 Gy/28 次。放療采用美國瓦里安Trilogy 直線加速器，6MV X 射線，100%處方劑量需覆蓋95% 的PTV。正常組織限量：雙肺V20≤30%，V5≤70%，平均肺劑量（mean lung dose，MLD）≤13 Gy，心臟V40≤30%、V30≤40%，脊髓最大點(diǎn)劑量≤45 Gy。本研究常用的同步化療方案采用紫杉類藥物聯(lián)合鉑類或氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類，除化療前預(yù)處理及放射性食管炎等特殊情況下需短時(shí)間小劑量激素處理外，放化療期間均未聯(lián)合抗血管生成及免疫等治療。

1.2.2 隨訪 隨訪自放療結(jié)束后開始至隨訪截止日期或至患者死亡。所有患者治療結(jié)束后前2年每3個(gè)月進(jìn)行1 次隨訪，2～5年每6 個(gè)月進(jìn)行1 次隨訪，5年以后1年隨訪1 次。

放射性肺炎評(píng)估采用美國國家癌癥研究所不良反應(yīng)通用標(biāo)準(zhǔn) （NCI-CTCAE） 4.0 進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

在回顧性臨床研究中，協(xié)變量通常在主要研究因素間分布是不均衡的，對(duì)研究結(jié)果會(huì)產(chǎn)生不利影響。為處理觀察性研究中組間協(xié)變量分布不均衡的問題，Rosenbaum 和Rubin 于1983年首次提出傾向性評(píng)分（propensity score, PS）的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[12]。本研究嘗試引入逆處理概率加權(quán)法（inverse probability of treatment weighting, IPTW），通過傾向性評(píng)分值將各協(xié)變量對(duì)兩組人群進(jìn)行加權(quán)處理，使得各組中傾向評(píng)分分布一致，以分別分析2 級(jí)及3 級(jí)以上放射性肺炎的發(fā)生率。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，放射性肺炎相關(guān)危險(xiǎn)因素采用多因素Logistic 回歸分析。數(shù)據(jù)使用 SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

214例患者根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共170例患者符合要求，其中接受根治性放療106例，新輔助放療37例，輔助放療27例。根據(jù)放療期間吡非尼酮用藥史，分為吡非尼酮組（40例）和對(duì)照組（非吡非尼酮組，130例）。兩組基線資料通過對(duì)年齡、吡非尼酮用藥史、放療劑量、V5、V20等可能影響放射性肺炎發(fā)生的臨床因素及物理劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行IPTW 法加權(quán)，加權(quán)后兩組基線特征標(biāo)準(zhǔn)化均值差值（standardized mean differences，SMD）下降99.72%，兩組間除年齡外，均衡性良好，組間具有可比性（表1）。

表1 IPTW 加權(quán)前、后吡非尼酮組與對(duì)照組基線資料

2.2 放射性肺炎單因素分析

截至2020年8月，隨訪率100%，中位隨訪時(shí)間22.6（8.27～38.5）個(gè)月。吡非尼酮組與對(duì)照組2 級(jí)以上（含2 級(jí)）、3 級(jí)以上（含3 級(jí)）放射性肺炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2 級(jí)P=0.241 0，3 級(jí)P=0.7631）。經(jīng)IPTW 法加權(quán)后，兩組2 級(jí)以上、3 級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率分別為3.92%vs. 14.73%（P=0.000 7）及3.92%vs. 10.99%（P=0.014 1），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 傾向加權(quán)前、后吡非尼酮組與對(duì)照組放射性肺炎發(fā)生情況 %

2.3 放射性肺炎多因素分析

以年齡、V5、V20、MLD、<5 Gy 照射的肺體積、放療劑量為自變量，以發(fā)生2 級(jí)以上及3 級(jí)以上放射性肺炎為因變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)放療劑量（P=0.038 2）與2 級(jí)以上放射性肺炎相關(guān)，年齡（P=0.031 9）、放療劑量（P=0.015 7）與3 級(jí)以上放射性肺炎相關(guān)；經(jīng)IPTW 法加權(quán)后，年齡（2 級(jí)P=0.033 6，3 級(jí)P=0.002 8）、放療劑量（2 級(jí)P=0.011 9，3 級(jí)P=0.003 1）、吡非尼酮用藥史（2 級(jí)P=0.001 7，3級(jí)P=0.019 1）均與2 級(jí)和3 級(jí)以上放射性肺炎相關(guān)。該結(jié)果提示吡非尼酮對(duì)放射性肺炎的發(fā)生有保護(hù)作用，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 IPTW 加權(quán)前、后Logistic 回歸分析

2.4 不良反應(yīng)

40例吡非尼酮組患者，未發(fā)現(xiàn)明顯胃腸道反應(yīng)，僅2例患者出現(xiàn)輕度肝功能損傷，經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)化療，經(jīng)分析考慮與同步化療相關(guān)，未見包括皮疹、光過敏等皮膚反應(yīng)及嗜睡、眩暈、行走不穩(wěn)等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3 討論

放射性肺炎是食管癌等胸部腫瘤放療最常見的劑量限制性毒性，病理表現(xiàn)以肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞聚集為主，后期可發(fā)展為成纖維細(xì)胞增殖、膠原沉積和肺組織纖維化。目前放射性肺炎發(fā)生機(jī)制尚不明確，認(rèn)為可能與遺傳異質(zhì)性、放療后氧化應(yīng)激損傷、肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）等多種細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)相關(guān)[13]。雖然氨磷汀作為第一個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的廣譜細(xì)胞防護(hù)劑已用于臨床，但由于價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)較多、食管癌的防護(hù)療效不明確[14]，臨床應(yīng)用受限，因此食管癌放療一直缺乏有效的肺損傷防護(hù)藥物。

考慮到特發(fā)性肺纖維化的病理過程與放射性肺炎相近，吡非尼酮作為輕-中度特發(fā)性肺纖維化的治療藥物，通過抑制炎癥細(xì)胞因子、清除自由基，減少炎癥細(xì)胞積聚，抑制成纖維細(xì)胞增殖等起到抗纖維化和抗炎作用[9-11]，近年在放射性纖維化方面受到關(guān)注。姬巍等[9]研究發(fā)現(xiàn)吡非尼酮能顯著降低照射后鼠肺泡巨噬細(xì)胞及肺組織羥脯氨酸含量（62%vs. 24%）。Qin 等[10]發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可通過降低肺組織中TGF-β1 的表達(dá)和Smad3 的磷酸化，減輕照射后小鼠肺組織膠原沉積及纖維化程度，延長小鼠生存時(shí)間（>140 天vs. 73 天，P<0.01）。盆腔放射性纖維化方面也有研究發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可通過抑制TGF-β1/Smad/CTGF 信號(hào)通路，抑制成纖維細(xì)胞的增殖和分化，減輕盆腔照射小鼠的小腸纖維化[11]。臨床研究方面，一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可改善頭頸部腫瘤放療后引起的皮膚肌肉纖維化[15]。目前一項(xiàng)吡非尼酮治療放射性肺炎的全國多中心研究也正在進(jìn)行中（NCT03902509）。而吡非尼酮在放射性肺炎預(yù)防方面的臨床研究鮮見報(bào)道，考慮到食管癌與肺癌的放療靶區(qū)形狀、位置及放射劑量均有所不同，本研究僅選取胸段食管癌患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行吡非尼酮預(yù)防放射性肺炎的回顧性分析。

有研究報(bào)道食管癌放療2 級(jí)及3 級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率約10.7%～35.14%及3%～19.4%[3,16-17]。本研究標(biāo)準(zhǔn)治療組2 級(jí)以上和3 級(jí)以上放射性肺炎的發(fā)生率分別為14.62%和10.77%，與既往報(bào)道一致。鄭磊等[4]報(bào)道食管癌放療導(dǎo)致放射性肺炎與本研究結(jié)果最為相近，該研究2 級(jí)以上肺損傷發(fā)生率為15.9%。而Qin 等[10]所報(bào)道的放射性肺炎發(fā)生率則較高，2 級(jí)以上為35.14%、3 級(jí)以上為9%。Wang 等[6]報(bào)道的3 級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率也高達(dá)19.47%。這兩項(xiàng)研究中納入患者均為根治性放療患者，而本研究及鄭磊等[4]的研究中除了根治性放療患者，也納入了新輔助放療和輔助放療患者，總體人群放療劑量相對(duì)偏低，這可能是本研究放射性肺炎發(fā)生率較低的原因?？紤]到新輔助放療與輔助放療人群中也會(huì)發(fā)生放射性肺炎，且本研究中部分根治性患者因放化療降期改行手術(shù)，因此本研究同時(shí)納入了根治性、術(shù)前和輔助放療患者，并就實(shí)際放療劑量在兩組間采用IPTW 方法進(jìn)行平衡。

本研究經(jīng)IPTW 方法均衡吡非尼酮組與對(duì)照組的臨床及物理劑量學(xué)參數(shù)等因素，兩組均衡效果好，兩組2 級(jí)及3 級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率的差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。需注意的是本研究吡非尼酮組僅觀察到3例3 級(jí)以上放射性肺炎，無2 級(jí)放射性肺炎發(fā)生，原因可能是樣本量少，放射性肺炎發(fā)生率低。

同樣本研究對(duì)年齡、吡非尼酮用藥史、V5等放療物理劑量參數(shù)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IPTW 法加權(quán)后，吡非尼酮、放療劑量均是影響放射性肺炎的因素，而臨床常用的V5、V20、MLD 等常規(guī)劑量限制指標(biāo)，則未發(fā)現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到不同患者肺體積及未照射肺等絕對(duì)體積可能對(duì)放射性肺炎的發(fā)生存在影響，本研究引入了“<5 Gy 照射的肺體積”這一絕對(duì)體積參數(shù)進(jìn)行分析，但同V20等其他肺體積劑量參數(shù)一樣，也未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)榕R床放療計(jì)劃設(shè)計(jì)中有嚴(yán)格且統(tǒng)一的正常組織劑量限制要求。

本研究作為一項(xiàng)回顧性研究存在一定的局限性：1）樣本量相對(duì)較少；2）本研究排除了因其他非放射性肺炎等原因中斷治療者，包括食管穿孔、肺部感染，由于非前瞻性隨機(jī)分組，因此無法對(duì)放療耐受性及預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析。

綜上，接受IMRT 治療食管癌患者，放療期間同步使用吡非尼酮可降低2 級(jí)及3 級(jí)以上放射性肺炎的發(fā)生，安全性好，值得開展進(jìn)一步前瞻性臨床研究證實(shí)。