原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化合并中性粒細(xì)胞慢性髓性白血病1例

張江勃 薛華 趙松穎 王靜 郭慧梅 化羅明

患者女性，64 歲。既往10年前因嘔血、便血于外院檢查血常規(guī)示：白細(xì)胞6.85×109/L，血紅蛋白123 g/L，血小板850×109/L；骨髓活檢病理示：粒系、紅系散在，巨核細(xì)胞數(shù)量明顯增多，胞體大，以成熟巨核細(xì)胞為主，MF 為0 級(jí)，支持ET；染色體：46，XX[20]。診斷為原發(fā)性血小板增多癥（primary thrombocytosis，ET）。給予羥基脲口服治療，監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化示：白細(xì)胞20.34×109/L，血紅蛋白86 g/L，血小板2 431×109/L。2017年1月患者出現(xiàn)食欲差、乏力癥狀并伴有胃部脹滿，2017年7月就診于河北大學(xué)附屬醫(yī)院，盜汗明顯、體質(zhì)量減輕（下降>10%）。體檢：淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，脾臟肋下可觸及，無(wú)觸痛。血常規(guī)示：白細(xì)胞53.79×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.24×1012/L，血紅蛋白143 g/L，血小板443×109/L，中性粒細(xì)胞90%，嗜酸性粒細(xì)胞0.7%，嗜堿性粒細(xì)胞0；乳酸脫氫酶182 U/L。腹部超聲：脾臟增大（24.7 cm×6.0 cm）；骨髓涂片：增生明顯活躍，粒系占94%，以中性分葉為主，各階段細(xì)胞形態(tài)大致正常；全片巨核細(xì)胞10 個(gè)，血小板成堆易見(jiàn)，形態(tài)正常。骨髓活檢病理示：骨髓組織中纖維廣泛增生，少量各階段粒系、紅系細(xì)胞散在或簇狀分布，巨核細(xì)胞數(shù)量略增多，MF-2 級(jí)（圖1）。

圖1 骨髓活檢（MF-2 級(jí)）

染色體核型分析：46，XX，t（1；9；22）（p32；q34；q11.2）[4]/46，XX，add（9）（q34）[2]/46，XX[14]。分子生物學(xué)檢測(cè)：JAK2/V617F 陽(yáng)性、BCR/ABL 非典型陽(yáng)性，余BCR/ABL P210、BCR/ABLP190、BCR/ABL P230、CSF3R-EXON17、CSF3R-EXON14、MPL-EXON10、CARL-EXON9 均陰性。診斷為ET 后骨髓纖維化（POST-ET MF），中性粒細(xì)胞慢性髓性白血?。╪eutrophilic-chronic myeloid leukemia，CML-N）。建議患者接受酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療，但因經(jīng)濟(jì)原因拒絕，遂給予羥基脲聯(lián)合干擾素治療，1 個(gè)月后脾臟回縮，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞21.41×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.94×1012/L，血紅蛋白137 g/L，血小板391×109/L。截至 2021年3月 ，規(guī)律門診隨訪中。

小結(jié)ET 是以巨核細(xì)胞增生為主的骨髓增殖性疾病，POST-ET MF 指此前確診為ET，現(xiàn)骨髓活檢出現(xiàn)2 級(jí)及以上的纖維組織增生，并符合下述4 項(xiàng)中的至少2 項(xiàng)：1）貧血或血紅蛋白較基線水平下降20 g/L；2）外周血出現(xiàn)幼粒幼紅細(xì)胞；3）進(jìn)行性脾臟腫大（超過(guò)左肋緣下5 cm 或新出現(xiàn)可觸及的脾臟腫大）；4）下述3 項(xiàng)體質(zhì)性癥狀中至少出現(xiàn)1 項(xiàng)：過(guò)去6 個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量下降>10%，盜汗，不能解釋的發(fā)熱（>37.5℃）。CMLN 是一種罕見(jiàn)的CML 變異型。本例患者10年前以出血為首發(fā)癥狀，血常規(guī)提示血小板異常升高，骨髓活檢病理提示ET，染色體正常核型，無(wú)反應(yīng)性血小板增多的證據(jù)，明確診斷為ET，就診時(shí)骨髓活檢病理MF-2 級(jí)，同時(shí)有脾臟增大、盜汗、體質(zhì)量減輕，符合POSTET MF 的診斷。CML-N 是CML 的變異型，由于其中性粒細(xì)胞的增多，更似慢性中性粒細(xì)胞白血?。╟hronic neutrophilic leukemia，CNL），可具有t（9；22）異位，其BCR 斷裂點(diǎn)位于22 號(hào)染色體17 和22 外顯子之間，形成微小BCR（micro-BCR），因此被認(rèn)為其比經(jīng)典的CML 有一個(gè)相對(duì)良好的病理過(guò)程[1]。本例患者骨髓分類中性粒細(xì)胞增多，但CSF3R-EXON17、CSF3R-EXON14 突變陰性，且BCR/ABL 非典型陽(yáng)性，故診斷為CML-N。ET 和CML 均是造血干細(xì)胞克隆性骨髓增殖性疾病，病程中會(huì)出現(xiàn)二者的共存或交替。已有散發(fā)病例報(bào)道ET 后給予羥基脲治療，初始效果佳，維持療效中位時(shí)間為10年，但病程中出現(xiàn)白細(xì)胞異常升高，Ph 染色體陽(yáng)性及BCR/ABL融合基因陽(yáng)性，診斷為CML，給予TKI 藥物后，疾病可以再次得到很好的控制[2-4]。

對(duì)于同時(shí)表達(dá)BCR/ABL 和JAK2 突變的現(xiàn)象，目前存在2 種假說(shuō)：1）患者體內(nèi)存在兩類異?；蚣?xì)胞克隆，其臨床表型取決于占優(yōu)勢(shì)的克?。?）兩種異?；虼嬖谟谕豢寺≈校丛诨颊呔驮\時(shí)同時(shí)檢測(cè)出BCR/ABL 和JAK2 雙突變。本例患者考慮前者原因可能性較大，至于是否因?yàn)橹委烢T 時(shí)長(zhǎng)期應(yīng)用羥基脲導(dǎo)致治療相關(guān)CML，有待于進(jìn)一步研究。