急性缺血性腦卒中橋接治療臨床效果及預(yù)后影響因素探討

陸小小， 許 磊， 蘇浩波， 趙伯翔， 顧建平， 繆正飛

靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）是治療急性缺血性腦卒中的有效方法，然而對于大動脈閉塞性腦卒中效果欠佳。 血管內(nèi)取栓術(shù)（endovascular thrombectomy，EVT）可快速再通閉塞的血管，改善預(yù)后。 最新指南推薦對在發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)的前循環(huán)大動脈閉塞腦卒中患者予以IVT 聯(lián)合EVT 治療（即橋接治療），有助于提高血管再通率［1-2］。 但部分研究認(rèn)為與單純EVT 相比，橋接治療并未表現(xiàn)更好的臨床效果［3］。 目前關(guān)于橋接治療對血管再通和預(yù)后影響的研究仍存在爭議。本研究探討EVT 術(shù)前IVT 對大動脈缺血性腦卒中患者血管再通和預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017 年1 月至2019 年9 月南京市第一醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者臨床資料。所有患者入院后均經(jīng)急診綠色通道接受頭顱CT檢查，排除出血等后行IVT 治療，治療后即行多模式MRI 檢查，MRA 明確為頸內(nèi)動脈或大腦中動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞遂行EVT 術(shù)。 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次急性缺血性腦卒中，或曾發(fā)生過腦卒中但未遺留影響神經(jīng)功能評分的后遺癥；②發(fā)病時(shí)間在6 h 內(nèi)；③接受EVT 或橋接治療；④EVT 術(shù)前MRA 示頸內(nèi)動脈或大腦中動脈閉塞；⑤有3 個(gè)月改良Rankin 量表（mRS）評分資料。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)出血、腫瘤或創(chuàng)傷；②治療前MRI 存在明顯偽影，無法評估；③不符合EVT 治療指征或拒絕EVT 治療； ④3 個(gè)月mRS 評分缺失。 共135 例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中男73 例，女62 例，平均年齡（69.59±23.78）歲；橋接治療組64 例，單純EVT 治療組71 例。

收集患者性別、年齡、伴高血壓、伴糖尿病、伴高血脂、伴高同型半胱氨酸血癥、伴心房顫動、入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、入院mRS 評分和mRS 評分評估患者3 個(gè)月預(yù)后（0～2分為預(yù)后良好，3～6 分為預(yù)后不良）。本研究經(jīng)南京市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

IVT 治療：患者發(fā)病4.5 h 內(nèi)，符合IVT 適應(yīng)證［4］，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，德國Boehringer-Ingelheim 公司）按0.9 mg/kg 劑量標(biāo)準(zhǔn)給藥，其中10%藥物在1 min 內(nèi)靜脈推注，余90%持續(xù)靜脈滴注1 h，最高劑量不超過90 mg。

EVT 治療： 局部麻醉下，Seldinger 技術(shù)行右股動脈穿刺，置入6 F/8 F 動脈鞘，指引導(dǎo)管到位后微導(dǎo)絲攜微導(dǎo)管送入血管閉塞段遠(yuǎn)端，造影明確遠(yuǎn)端血管情況后退出微導(dǎo)絲；Solitaire AB 支架（4 mm×20 mm，美國ev3 公司）沿微導(dǎo)管送入閉塞段釋放，原位保持約5 min 使支架與血栓緊密結(jié)合后， 緩慢撤出微導(dǎo)管和支架，同時(shí)可行負(fù)壓抽吸避免栓子逃逸；立刻復(fù)查造影，血管開通達(dá)到改良溶栓治療腦梗死（mTICI）血流分級2b/3 級視為手術(shù)成功。 術(shù)中根據(jù)患者情況可結(jié)合其他輔助措施（球囊擴(kuò)張、動脈溶栓、支架植入等）多次取栓，最多不超過4 次。血管再通后繼續(xù)觀察約30 min，評估責(zé)任血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)，以指導(dǎo)后續(xù)治療方案。

術(shù)后即刻復(fù)查患者頭顱CT，并轉(zhuǎn)入卒中單元病房，按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］給予監(jiān)護(hù)和治療， 根據(jù)病情和病灶變化調(diào)整抗栓治療。

1.3 多模式MRI 檢查

所有患者均于EVT 術(shù)前接受多模式MRI 檢查。 采用Ingenia 3.0T MR 機(jī)（荷蘭Philips 公司），掃描序列包括液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)（FLAIR）、彌散加權(quán)成像（DWI）、MRA、灌注加權(quán)成像（PWI），掃描參數(shù)包括FLAIR：TR 7 000 ms， TE 120 ms， 矩陣356×151，視野（FOV）230 mm×230 mm，翻轉(zhuǎn)角（FA）90°，層數(shù)18，層厚6 mm，層間距1.3 mm；DWI（自旋回波序列）：TR 2 501 ms，TE 98 ms， 矩陣152×122 3 個(gè)方向，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，F(xiàn)A 90°， 層數(shù)18，層厚6 mm，層間距1.3 mm，b=0 and 1 000 s/mm2；MRA（快速場回波序列）：TR 4.9 ms，TE 1.82 ms， 矩陣528×531，F(xiàn)OV 330 mm×330 mm，層厚1.2 mm；動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)（DSC）-PWI：重復(fù)時(shí)間2 000 ms/回波時(shí)間30 ms，矩陣96×93，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，F(xiàn)A 90°，層厚4 mm，持續(xù)時(shí)間88 s。

1.4 影像學(xué)分析

2 名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)放射學(xué)診斷醫(yī)師通過雙盲法分析所有影像學(xué)資料，結(jié)果不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。 EVT 術(shù)血管再通時(shí)，根據(jù)首次血管造影圖像，記錄發(fā)病至MRI 檢查時(shí)間、發(fā)病至開始取栓時(shí)間及發(fā)病至血管再通時(shí)間。 通過MR 機(jī)自帶后處理工作站測量DWI 體積， 并對DWI 圖像上梗死高信號區(qū)進(jìn)行感興趣區(qū)勾畫， 工作站自動計(jì)算DWI 梗死體積。采用美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)會（ASITN）分級系統(tǒng)評估側(cè)支循環(huán)：0 級，無側(cè)支循環(huán)血流到達(dá)缺血區(qū)域；4 級，血流快速而完全灌注到整個(gè)梗死區(qū)域，3～4 級定義為側(cè)支循環(huán)豐富。 采用mTICI 血流分級評估責(zé)任血管再通程度，2b～3 級為血管成功再通。 記錄術(shù)中動脈取栓次數(shù)。 術(shù)后24 h 內(nèi)頭顱CT 或MRI復(fù)查顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化情況（腦實(shí)質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血），由Heidelberg 分型進(jìn)行評估［5］，部分患者對比劑滲出評估較困難時(shí)，由2 位有經(jīng)驗(yàn)的診斷醫(yī)師根據(jù)術(shù)前和術(shù)后3～7 d MRI 進(jìn)行綜合評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。 多因素logistic 回歸法分析腦卒中治療預(yù)后影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者性別、年齡、發(fā)病至MRI 檢查時(shí)間、入院NIHSS 評分、入院mRS 評分、入院DWI 梗死體積、發(fā)病至開始取栓時(shí)間、血管閉塞部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），橋接治療組ASITN 側(cè)支循環(huán)分級較高于EVT 治療組（3.13±0.54 對2.27±1.22，P=0.035），見表1。

表1 兩組患者臨床和影像學(xué)資料比較

兩組患者發(fā)病至血管再通時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.213）；橋接治療組與EVT 治療組相比血管再通成功率（mTICI 血流分級2b～3 級）稍高（67.2%對52.1%）、取栓次數(shù)稍低（2.05±0.70 對2.73±0.68）、術(shù)后出血轉(zhuǎn)化比例稍高（42.2%對40.9%）、治療后DWI梗死體積稍低［（29.50±19.31） mL 對（32.87±18.50） mL］，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組Heidelberg分型均為2 型比例最高，治療后血壓和圍手術(shù)期抗凝藥、抗血小板藥治療差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療后情況比較

橋接治療組入院至出院NIHSS 評分變化（6.22±2.06 對3.68±2.05）、入院至出院mRS 評分變化（0.95±1.01 對0.44±0.77）、 出院mRS 評分0～2 分比例（54.69%對36.62%）、3 個(gè)月mRS 評分0～2 分比例（64.1%對43.7%）均高于EVT 治療組（P＜0.05），兩組間死亡率（10.9%對7.0%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3、圖1～2。

表3 兩組患者預(yù)后比較

圖1 兩組患者出院mRS 評分分布

圖2 兩組患者3 個(gè)月mRS 評分分布

以患者是否預(yù)后良好為因變量、表1、表2 中參數(shù)及EVT 治療前是否行IVT 治療為自變量進(jìn)行二分類多因素logistic 回歸分析（向前法），結(jié)果顯示入院DWI 梗死體積（OR=0.723，95%CI=0.254～1.698，P=0.032）、 側(cè)支循 環(huán)（OR=6.062，95%CI=1.563～26.971，P=0.012）、血管再通程度（OR=0.091，95%CI=0.024～0.489，P=0.035）和EVT 術(shù)前IVT（OR=9.514，95%CI=1.832～35.245，P=0.008）是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

3 討論

急性缺血性腦卒中治療關(guān)鍵是盡早開通閉塞血管、恢復(fù)血流、挽救缺血半暗帶組織，超早期IVT治療和EVT 術(shù)是恢復(fù)梗死區(qū)血流灌注的重要措施。目前有較多研究顯示EVT 治療大動脈閉塞性腦卒中與IVT 相比，具有明顯效果［6-8］。 這些研究中有5/6患者在急診治療中接受EVT 術(shù)前IVT 治療，結(jié)果顯示橋接治療不會引起干預(yù)期間或之后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但橋接治療對比單純EVT 術(shù)是否有助于促進(jìn)更好的血管再通和預(yù)后并未進(jìn)一步研究。 關(guān)于急性缺血性腦卒中橋接治療與單純EVT 治療的臨床效果比較，目前仍存爭議。

本研究中除兩組患者間入院NIHSS 評分、入院mRS 評分、 入院DWI 梗死體積等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外， 所有治療時(shí)間均在6 h 內(nèi)， 且發(fā)病至MRI檢查時(shí)間、發(fā)病至開始取栓時(shí)間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 治療結(jié)果顯示橋接治療組與EVT 治療組相比側(cè)支循環(huán)較豐富，血管再通成功率（mTICI 血流2b/3 級）稍高，取栓次數(shù)稍低。 有研究認(rèn)為EVT 術(shù)前IVT 可促進(jìn)纖維蛋白溶解過程，減少取栓支架應(yīng)用數(shù)量和微血管血栓再生頻率，從而提高血管再通率［9-10］。 本研究中橋接治療組患者側(cè)支循環(huán)評估基于DSA 造影下ASITN 分級，且在IVT 治療后評估，因此側(cè)支循環(huán)情況可能受IVT 藥物影響，這也可能是橋接治療組與單純EVT 治療組側(cè)支循環(huán)存在差異的原因。本研究還提示，盡管橋接治療組患者術(shù)后出血轉(zhuǎn)化比例稍高于單純IVT 治療組， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 這與近期報(bào)道［1，11］結(jié)果一致。

本研究通過對出院和3 個(gè)月預(yù)后評估發(fā)現(xiàn)，橋接治療組患者出院和3 個(gè)月預(yù)后均顯著好于單純EVT 治療組， 多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)EVT 術(shù)前行IVT 是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后獨(dú)立預(yù)測因子。 Behme 等［12］研究發(fā)現(xiàn)大腦中動脈閉塞的急性腦卒中患者接受橋接治療能促進(jìn)更好的血管再通率并改善預(yù)后。Merlino 等［13］研究顯示橋接治療與單純EVT 治療相比，可顯著改善患者近期臨床癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后。 這些結(jié)果可部分解釋IVT 對腦缺血再灌注時(shí)血栓溶解的影響。 組織纖溶酶因子通過將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮作用。因此，IVT 似乎在一定程度上誘導(dǎo)了EVT 術(shù)前的溶栓效果。 然而，有部分研究報(bào)道認(rèn)為急性缺血性腦卒中患者橋接治療與單純EVT 治療效果大致相仿［14-15］。 產(chǎn)生這種差異可能是樣本異質(zhì)性、樣本量大小以及EVT 時(shí)間、血管再通時(shí)間等不同的緣故。 本研究所有患者均為急性前循環(huán)大動脈閉塞性腦卒中， 且發(fā)病時(shí)間為6 h 內(nèi)， 經(jīng)卒中綠色通道接受治療。 以往已有較多研究探討急性缺血性腦卒中EVT術(shù)后預(yù)后的影響因素， 本研究將橋接治療和單純EVT 治療患者共同納入并通過臨床和影像學(xué)資料分析預(yù)后影響因素， 結(jié)果顯示入院DWI 梗死體積、側(cè)支循環(huán)、 血管再通程度和EVT 術(shù)前IVT 治療是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。以往研究表明急性腦卒中梗死體積可決定患者最終預(yù)后［16］。 DWI 梗死體積70～100 mL 顯露惡性特征，具有較高的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)［17］，而入院梗死體積＜40 mL時(shí)患者預(yù)后通常較好［18］。 以往研究表明良好的側(cè)支循環(huán)是急性閉塞性腦卒中治療預(yù)后的重要因素。 豐富的側(cè)支循環(huán)可改善血管血流， 拯救缺血半暗帶，對EVT 治療患者預(yù)后具有較好的預(yù)測價(jià)值［19］。目前主要通過mTICI 血流評分評估EVT 術(shù)后再灌注狀態(tài)， 盡管多數(shù)研究將mTICI 血流3 級和2b 級定義為血管成功再通， 但與2b 級相比，3 級血流灌注與住院期間更大的神經(jīng)功能改善及3 個(gè)月更佳功能預(yù)后相關(guān)［20］。

本研究為回顧性分析，存在一定局限性，有潛在的樣本選擇性偏差可能；出于倫理考慮，所有入院MRI 檢查均在IVT 治療后進(jìn)行，IVT 可能對入院DWI 梗死體積有影響。 因此為了降低其影響，所有患者均經(jīng)綠色通道治療，IVT 治療后立即行MRI檢查。

綜上所述，EVT 術(shù)前IVT 可改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后，入院DWI 梗死體積、側(cè)支循環(huán)、血管再通程度及是否行IVT 有助于綜合評估預(yù)后，指導(dǎo)臨床康復(fù)治療。