奧拉帕利治療肝內(nèi)膽管細胞癌1 例

潘天帆， 黃祥忠

1 臨床資料

患者男，59 歲。 因 “進行性黃疸伴皮膚瘙癢1 個月” 入院。既往體健。 患者自2019 年3 月無明顯誘因出現(xiàn)皮膚、 鞏膜黃染，有尿色加深，伴周身瘙癢，右上腹隱痛不適，無畏寒發(fā)熱，無惡心嘔吐等。 2019 年4 月27 日于我院肝膽外科完善上腹部MR 檢查示：肝左葉肝內(nèi)膽管、膽總管肝門部截斷；肝左葉巨大占位，考慮肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）可能大；肝右葉肝內(nèi)膽管輕度擴張；肝門部、肝胃間及后腹膜淋巴結腫大。 肝功能：AST 190.7 U/L，ALT 340.6 U/L，TBIL 182.5 μmol/L，DBIL 170.0 μmol/L；AFP 23.2 ng/mL，CA19-9＞1 000 U/mL，CA125 116.4 U/mL。

考慮患者惡性膽道梗阻， 肝臟腫瘤已侵犯周圍組織，伴淋巴結轉移，無手術切除指征，先行控制黃疸。于5 月5 日行“經(jīng)皮肝穿刺膽道支架植入術+外引流術”，術中可見：肝門部膽管梗阻，侵犯肝臟右前及右后分支，其中右后支2 支分支起始部均明顯狹窄，肝左葉膽管未見顯影，梗阻范圍約2.5 cm，遂于狹窄處分別植入2 枚支架，規(guī)格分別為8 mm×60 mm 和8 mm×40 mm 及膽道外引流管1 根。 術后10 d 復查AST 31.9 IU/L，ALT 31.2 IU/L，TBIL 101.9 μmol/L，DBIL 89.4 μmol/L， 肝功能及黃疸癥狀較前明顯好轉。 5 月16 日行 “經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查術”，病理示：HE 常規(guī)考慮ICC，免疫組化標記：CDX2（-），CEA（-），CK7（+），CK18（+），CK19（+），CK20（-），CKAE1/AE3（+），GLypican-3（+），Hepatocyte（-），Ki-67（-），P53（-）。 基因檢測結果顯示：EGFR、KRAS、NRAS、KIT、PDGFRA、ALK、ROS1、MET、KIT、BRAF、CD274、HER-2、FGFR2-3、NTRK1-3、RET 均為陰性，PALB2 為陽性（c.751C＞T p.Q251*，雜合型，致病性變異；c.2058G＞T p.R686S， 雜合型， 臨床意義不明變異），BRCA1 為陽性（c.1763_1764delinesAA p.S588K，雜合型，臨床意義不明變異）?？紤]患者黃疸指標仍高于正常水平，未予全身治療。

6 月10 日CT 增強提示肝左葉病灶較前進展， 肝功能Child-Pugh 評分A 級，CA125、CA19-9 較前升高，排除手術禁忌，于6 月12 日行TACE，造影示肝左葉可見巨塊狀腫瘤染色影，病灶邊緣血供尚可，病灶中心乏血供，主要由肝左動脈分支供血，具體用藥為吉西他濱1 g，罌粟乙碘油5 mL，粒徑100～300 μm 的DC beads 載藥微球0.5 g（載有表柔比星80 mg）。 術后予以保肝、退黃等對癥處理。 根據(jù)患者目前病情，建議患者聯(lián)合全身治療，患者表示拒絕。

7 月26 日復查CT 提示患者肝左葉病灶較前增大，出現(xiàn)右側少量胸腔積液，AFP、CA19-9 及CA125 均較前明顯升高，考慮TACE 治療效果不佳。 根據(jù)基因檢測結果，開始服用奧拉帕利400 mg 2 次/d。 9 月16 日（用藥后50 d）復查MR示肝左葉病灶較前縮小，右側胸腔積液吸收，肝功能及AFP正常，CA19-9、CA125 較前下降。 11 月4 日（用藥后100 d）復查MR 示肝左葉病灶較前繼續(xù)縮小，CA19-9、CA125 較前下降。 12 月9 日（用藥后130 d）復查MR 示肝左葉病灶較前繼續(xù)縮小，CA19-9、CA125 較前下降。 服用奧拉帕利50、100 和130 d 復查，可見肝左葉，病灶最長徑由11.8 cm 縮小到8.0 cm，（圖1）療效評價為PR，右側胸腔積液吸收，AFP 降至正常范圍，CA125、CA19-9 較前明顯下降，肝功能持續(xù)A 級，患者體力狀況較前好轉，無任何不良反應發(fā)生。 （見表1）

圖1 （①～⑧）用藥前、后隨圖像

表1 本例患者療效主要指標變化

2 討論

ICC 是指發(fā)生在包括二級膽管在內(nèi)的末梢側原發(fā)性膽管細胞癌，發(fā)病率占原發(fā)性肝癌5%～10%［1］。 NCCN 指南對于不可切除的晚期ICC 患者推薦以順鉑或吉西他濱為主的全身化療作為一線治療，而對于一線化療失敗的患者則沒有二線的系統(tǒng)治療。 近年來，隨著對ICC 分子病理機制研究的深入，目前有多種分子靶向藥物正處于臨床研究階段，部分藥物已 在晚期ICC 中取得進展［2］。

奧拉帕利Olaparib 是一種口服的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP- ribose polymerase， PARP）抑制藥，通過抑制PARP 的DNA 修復功能， 導致細胞動態(tài)平衡破壞和細胞死亡［3］。 BRCA（breast cancer susceptibility gene）是一種乳腺癌易 感 基 因， 在DNA 損 傷 修 復 中 起 關 鍵 作 用［4］。 PALB2（partner and localizer of BRCA2）是BRCA2 的定位協(xié)同基因，該基因所編碼的蛋白在DNA 發(fā)生損傷時， 協(xié)同BRCA1、BRCA2 共同維持基因組的穩(wěn)定性［5］。 體外實驗發(fā)現(xiàn)，PALB2低 表達 或 缺 失 的 細 胞 對 奧 拉 帕 利 敏 感［6］。 Cheng 等［7］報 道1 例BRCA2 突變的難治性ICC 患者接受奧拉帕利單藥治療，隨訪11 個月，療效評價為PR，腫瘤指標及生存質(zhì)量均有好轉。 本例患者PALB2 基因第251 位編碼子的谷氨酰胺變?yōu)榻K止密碼子， 預測分析Q251*變異可引起無義介導的mRNA 降解，導致蛋白表達缺失，為致病性變異。本例患者肝臟腫瘤體積較大， 且伴淋巴結轉移， 在拒絕全身化療和TACE 治療效果不佳的情況下， 通過口服奧拉帕利靶向治療，取得了較好的治療效果。 治療后連續(xù)檢查示肝臟腫瘤進行性縮小，胸腔積液吸收，腫瘤標志物明顯下降，患者體重上升，生活質(zhì)量改善。 奧拉帕利主要的不良反應包括乏力、惡心、嘔吐、貧血、食欲減退等，大部分為1 級或2級，可以耐受。 奧拉帕利較罕見的不良反應是骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，發(fā)生率為0.86%～2.20%［8］。本例患者服用奧拉帕利130 d 內(nèi)無任何不良反應發(fā)生，且體力狀況較前有好轉，考慮可能與肝功能好轉、腫瘤負荷減輕等因素有關。

TACE 是目前治療中晚期原發(fā)性肝癌的主要方法，對于ICC 也有相關報道其療效［9］。 然而，大多數(shù)ICC 瘤體均為乏血供，傳統(tǒng)碘油栓塞治療效果一般，理論上使用載藥微球進行栓塞可提高療效。 但在載藥微球的粒徑選擇存在爭議，有研究認為微球的粒徑越小，微球越可以達到更多的遠端微小分支血管進行栓塞，避免缺氧誘導形成側支循環(huán)，進而獲得更加療效［10］。 但粒徑過?。ǎ?0 μm）時則有微球通過肝竇及毛細血管造成異位栓塞，加重肝臟損傷的風險。 故本例患者TACE 治療時選擇粒徑100～300 μm 的載藥微球是兼顧療效和安全的考慮。 曾有報道肝動脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）對于晚期ICC 有一定療效［11］。 結合患者體力狀況及肝功能情況，本例患者局部灌注了吉西他濱和表柔比星，其效果欠佳考慮與文獻報道化療方案有差異、治療次數(shù)及未聯(lián)合全身化療有關。而其他的局部治療手段，包括熱消融、放射性125I 粒子等，對于巨塊型ICC 則不適用。

本例患者經(jīng)奧拉帕利治療后， 近期內(nèi)腫瘤控制效果良好，生活質(zhì)量提高，提示針對晚期ICC，基因檢測是有必要的，奧拉帕利可能是有效的分子靶向藥物。但是，亦存在不足之處：①患者隨訪時間短，治療后僅隨訪6 月余，仍需繼續(xù)隨訪觀察腫瘤變化。 ②開設課題招募患者進行臨床研究，對比奧拉帕利和化療或聯(lián)合局部治療對晚期ICC 在有效率、無疾病進展生存期、總生存期等方面的差異，為臨床治療方案提供高質(zhì)量證據(jù)。