河北省藥品上市許可持有人藥物警戒工作現(xiàn)狀

郭莎莎 劉紅星 王 冰 魏 莉 王 芳

1.滄州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，河北滄州 061000；2.河北省藥品監(jiān)測評(píng)價(jià)中心，河北石家莊 050090；3 河北省藥品職業(yè)化檢查員總隊(duì)，河北石家莊 050090

2019 年8 月26 日頒布的《藥品管理法》確立了藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）制度，規(guī)定國家建立藥物警戒制度，其中持有人是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等[1]。藥物警戒所關(guān)注的內(nèi)容已不拘泥于藥品不良反應(yīng)信號(hào)，還涉及到藥品誤用、濫用、過量使用、藥物間相互作用、缺乏療效等其他藥品安全問題，貫穿于藥品前期研發(fā)和上市后的全生命周期中，而持有人是藥物警戒制度實(shí)施后的責(zé)任主體[2-3]。近年來，國家也相繼出臺(tái)了一些政策和措施以落實(shí)持有人的主體責(zé)任，因此，分析研究當(dāng)前持有人藥物警戒工作現(xiàn)狀，為監(jiān)管部門制訂和實(shí)施藥物警戒制度提供參考，推進(jìn)持有人完善藥物警戒工作顯得尤為必要。

2019 年藥物警戒年度報(bào)告是新《藥品管理法》實(shí)施以來國內(nèi)持有人第一次撰寫，反映了企業(yè)年度內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系運(yùn)行情況、不良反應(yīng)報(bào)告情況、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制情況、上市后研究情況等信息[4]。本文通過對(duì)藥物警戒年度報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，研究河北省內(nèi)國產(chǎn)藥品持有人藥物警戒現(xiàn)狀，探討持有人如何完善藥物警戒體系，提升藥物警戒工作水平和能力，強(qiáng)化藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，以期為持有人藥物警戒工作開展提供借鑒，為監(jiān)管部門制訂監(jiān)管政策提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

河北省藥品監(jiān)測評(píng)價(jià)中心在2020 年1 月至3 月收集的由轄區(qū)內(nèi)持有人提交的2019 年度藥物警戒年度報(bào)告。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年度報(bào)告信息填報(bào)完整的報(bào)告。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年度報(bào)告信息填報(bào)不完整，2019 年未生產(chǎn)未銷售藥品的持有人報(bào)告。

收集到紙質(zhì)報(bào)告94 份，按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除報(bào)告7 份，其中藥物警戒體系未填的1 份，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制項(xiàng)有卻未填表格內(nèi)容的1 份，2019 年未有藥品生產(chǎn)和銷售的5 份，最后納入統(tǒng)計(jì)分析87 份報(bào)告。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將紙質(zhì)報(bào)告表按照年度報(bào)告撰寫指南中的項(xiàng)目，逐條逐個(gè)提取列入Excel 表格中，利用Excel 軟件，對(duì)持有人信息、藥物警戒體系、境內(nèi)信息自主收集途徑、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制、上市后安全性研究等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 持有人基本構(gòu)成

87 份年度報(bào)告中涉及到的持有人按照持有人類型包括藥品生產(chǎn)企業(yè)86 家（98.85%），藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)1 家（1.15%）；按照企業(yè)類型包括內(nèi)資企業(yè)75 家（86.21%），外資/中外合資企業(yè)12 家（13.79%）；按照企業(yè)規(guī)模包括大型企業(yè)8 家（9.20%），中型企業(yè)27 家（31.03%），小型企業(yè)51 家（58.62%），微型企業(yè)1 家（1.15%）。

2.2 藥物警戒體系

2.2.1 藥物警戒專門機(jī)構(gòu) 87 家持有人中未設(shè)立專門藥物警戒工作機(jī)構(gòu)或部門的有5 家（5.75%），均為內(nèi)資企業(yè)。設(shè)立專門機(jī)構(gòu)或部門的有82 家（94.25%），其中該機(jī)構(gòu)獨(dú)立設(shè)置的有41 家，非獨(dú)立設(shè)置的有41 家，各占50%。

2.2.2 藥物警戒專職人員 87 家持有人中配有藥物警戒專職人員的有74 家（85.06%），未配備專職人員的有13 家（14.94%），其中8 家持有人藥物警戒工作由兼職人員負(fù)責(zé)，5 家持有人未配備人員從事藥物警戒工作。

2.2.3 藥物警戒管理制度 在2019 年度內(nèi)，有86 家（98.85%）持有人建立了與藥物警戒工作相關(guān)的管理制度，藥物警戒管理制度齊全的持有人有25 家（29.06%），其余（70.94%）持有人藥物警戒管理制度尚未健全。藥物警戒管理制度各項(xiàng)內(nèi)容建設(shè)情況見表1。

表1 藥物警戒管理制度各項(xiàng)內(nèi)容建設(shè)情況

2.2.4 藥物警戒負(fù)責(zé)人 87 家持有人中指定藥物警戒負(fù)責(zé)人的有85 家（97.70%），從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看藥物警戒從業(yè)年限最長的為30 年，最短的1 年，小于5 年的有33 家（15.29%）。見表2。未指定藥物警戒負(fù)責(zé)人的有2 家，均為內(nèi)資企業(yè)，其中小型企業(yè)1 家，微型企業(yè)1 家。

表2 藥物警戒負(fù)責(zé)人從業(yè)年限分布

2.3 個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告

2.3.1 境內(nèi)信息自主收集途徑 87 家持有人中有1 家沒有建立自主收集境內(nèi)藥品不良反應(yīng)信息的途徑，其余86 家（98.85%）均建立有自主收集途徑，其中使用電話和投訴的收集途徑最多，來源于上市后研究途徑的占比最少，其他的報(bào)告來源為企業(yè)微信公眾號(hào)。見表3。

表3 自主收集途徑來源

2.3.2 境內(nèi)報(bào)告 87 家持有人2019 年全年共收集到62 902例境內(nèi)報(bào)告，有364例（0.58%）報(bào)告來源于自主收集，62 538例（99.42%）的報(bào)告來源于監(jiān)管部門反饋。有自主收集報(bào)告的持有人有46 家（52.87%）。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制及上市后安全性研究

共有9 家（10.34%）持有人（8 家大中型企業(yè)，1 家小型企業(yè)；7 家內(nèi)資企業(yè)，2 家外資/中外合資企業(yè)）在2019 報(bào)告年度內(nèi)新發(fā)現(xiàn)了28 個(gè)藥品重要風(fēng)險(xiǎn)，5 個(gè)既往重要風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估狀態(tài)中無需采取措施的藥品有2 個(gè)，已采取措施的藥品有31 個(gè)，均采取說明書變更的措施來控制風(fēng)險(xiǎn)。

共有8 家（9.20%）持有人（7 家大中型企業(yè)，1 家小型企業(yè)；7 家內(nèi)資企業(yè)，1 家外資/中外合資企業(yè)）在2019 報(bào)告年度內(nèi)新啟動(dòng)了16 項(xiàng)上市后安全性研究，其中9 項(xiàng)為自主開展，完成了2 項(xiàng)上市后安全性研究，更新既往風(fēng)險(xiǎn)21 項(xiàng)，完成了上市后安全性研究5 項(xiàng)。未發(fā)現(xiàn)上市產(chǎn)品安全性問題。

3 討論

3.1 建立健全藥物警戒制度

藥物警戒體系是指持有人為保障藥物警戒責(zé)任有效履行而建立的一套完整系統(tǒng)，包括機(jī)構(gòu)、人員、制度等[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)2019 年度河北省持有人中5.75%（5 家）未設(shè)置專門機(jī)構(gòu)、14.94%（13 家）未配備專職人員，與《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》第十三條“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員”的規(guī)定不一致[7]。專門機(jī)構(gòu)和專職人員相當(dāng)于“全面質(zhì)量管理”理論中的“人”，承擔(dān)不良反應(yīng)報(bào)告收集和分析評(píng)價(jià)等工作[8]。如果未指定“人”，可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)生藥品不良事件時(shí)因無明確的部門和專職人員而造成工作推諉扯皮、銜接不暢，不能妥善處置藥品不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)隱患。

研究發(fā)現(xiàn)71.26%的（62 家）持有人藥物警戒管理制度尚未健全，未達(dá)到66 號(hào)公告“持有人建立健全相關(guān)管理制度”的要求[4]。制度相當(dāng)于“全面質(zhì)量管理”理論中的“法”[8]，本研究中藥物警戒管理制度涵蓋了藥物警戒活動(dòng)的主要環(huán)節(jié)，健全的制度可讓工作有章可循，保證藥物警戒工作質(zhì)量。

藥物警戒體系不健全的原因可能與持有人主體責(zé)任意識(shí)淡薄、對(duì)政策法規(guī)了解不深入、對(duì)藥物警戒重視程度不夠有關(guān)。建議持有人中的高層管理者要提高對(duì)藥物警戒的重視程度，意識(shí)到藥物警戒工作的重要性和必要性，認(rèn)真研讀政策法規(guī)，建立健全藥物警戒體系[8-9]。聘用符合資質(zhì)的人作為藥物警戒負(fù)責(zé)人，來保障藥物警戒工作能持續(xù)合規(guī)的展開[10-11]。

3.2 提高自主收集報(bào)告能力

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，河北省98.85%的（86 家）持有人建立了自主收集途徑，但通過該途徑收集到的個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告僅占總報(bào)告數(shù)的0.58%（364例），報(bào)告來源主要依靠監(jiān)管部門反饋，這表明持有人自主收集報(bào)告的能力和途徑的有效性不足。

原因可能有：①持有人存在顧慮，擔(dān)心報(bào)告數(shù)量多影響銷售，出現(xiàn)瞞報(bào)漏報(bào)；②持有人與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、經(jīng)營企業(yè)、患者之間溝通機(jī)制不夠順暢，收集的信息不夠完整達(dá)不到報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)[12-13]；③監(jiān)測人員積極性、責(zé)任心或能力不足，對(duì)藥物警戒與不良反應(yīng)的區(qū)別和聯(lián)系理解不到位，致報(bào)告收集的數(shù)量較少、質(zhì)量偏低[6,14]。

藥品不良反應(yīng)報(bào)告是“全面質(zhì)量管理”理論中的“料”，是藥物警戒工作的重要組成部分[8]。持有人應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變理念，加大不良反應(yīng)監(jiān)測投入，加強(qiáng)藥品全生命周期管理。為提高自主收集報(bào)告能力建議持有人：一要加強(qiáng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、經(jīng)營企業(yè)的溝通，將報(bào)告收集納入銷售合同，協(xié)助收集報(bào)告，與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立合作共享機(jī)制，通過臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)研究等獲得有效的個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告；二要拓寬報(bào)告收集渠道，可在產(chǎn)品外包裝上印制二維碼或聯(lián)系方式，通過微信、電話等公眾接受度高且便捷的方式收集報(bào)告；三要擴(kuò)大報(bào)告收集范圍，深入理解藥物警戒內(nèi)涵，將藥物相互作用、藥物過量等不良事件納入報(bào)告范圍；四要指定具有專業(yè)素養(yǎng)的專職人員來開展藥物警戒工作，建立激勵(lì)機(jī)制，增強(qiáng)積極性和主動(dòng)性，提高報(bào)告收集的數(shù)量和質(zhì)量[6-15]。

3.3 提高風(fēng)險(xiǎn)管理能力

2019 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了27 期藥品說明書修訂的公告，增加或完善了40 個(gè)（類）品種說明書中的警示語、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌等安全性信息[16]。其中涉及到河北省年度內(nèi)在產(chǎn)的13 家持有人的7 個(gè)（類）品種，但是在年度報(bào)告中只有5 家持有人對(duì)其中的2 個(gè)（類）品種填報(bào)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制表。由此可見2019 年河北省開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的持有人為少數(shù)。

原因可能有，一是持有人對(duì)藥品全生命周期管理的理念不清，將更多的資源和精力投入到能獲得更多利益的藥品上市前的研究，而藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理增加了成本，并未產(chǎn)生明顯的利益，因此不愿增加投入；二是持有人對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理缺乏經(jīng)驗(yàn)，監(jiān)測人員知識(shí)背景和能力有限，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)不能及時(shí)識(shí)別、評(píng)估和采取控制措施，增加了藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的難度[17-20]。

持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)承擔(dān)起藥品全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理的主要責(zé)任，建議從藥品風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、評(píng)估、控制等環(huán)節(jié)強(qiáng)化藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理[21-23]。一是持有人應(yīng)當(dāng)建立起專業(yè)的人才隊(duì)伍，能夠?qū)λ幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行多角度提取分析并評(píng)價(jià)安全風(fēng)險(xiǎn)，可通過臨床研究、專業(yè)網(wǎng)站、文獻(xiàn)等獲取產(chǎn)品安全性信息，識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，為后續(xù)研究提供線索；二是持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別發(fā)現(xiàn)的安全性信號(hào)，特別是一些新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，報(bào)告數(shù)量異常增加或是有聚集性趨勢的信號(hào)要給予重點(diǎn)關(guān)注，可通過病例回顧、專家論證等方式確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)評(píng)估藥品的風(fēng)險(xiǎn)與效益；三是針對(duì)已確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)采取控制措施來減少藥品傷害，持有人可通過修改說明書，對(duì)增加的風(fēng)險(xiǎn)警示及時(shí)與患者和醫(yī)務(wù)人員溝通，主動(dòng)制訂風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，加強(qiáng)對(duì)上市后藥品的持續(xù)管理[24-26]。

3.4 建議

我國藥物警戒制度實(shí)施時(shí)間尚短，基于持有人中存在對(duì)相關(guān)法律法規(guī)不了解，對(duì)其主要職責(zé)及工作要求不清晰，在加強(qiáng)相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)等方面提出以下建議。

3.4.1 監(jiān)管部門 建議國家藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)一步推進(jìn)藥物警戒法律法規(guī)體系建設(shè)，盡快出臺(tái)《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》。建議省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門開展針對(duì)持有人高層管理人員的培訓(xùn)，宣傳貫徹藥物警戒制度及相關(guān)法律法規(guī)，提高藥物警戒工作重視程度。同時(shí)加強(qiáng)藥物警戒工作監(jiān)管檢查和執(zhí)法力度，促使持有人履行藥物警戒主體責(zé)任[9]。

3.4.2 監(jiān)測機(jī)構(gòu) 建議監(jiān)測機(jī)構(gòu)細(xì)化藥物警戒工作技術(shù)指南，為持有人提供詳盡的指導(dǎo)。監(jiān)測機(jī)構(gòu)開展針對(duì)持有人中具體從事藥物警戒的技術(shù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其詳細(xì)了解并掌握藥物警戒工作內(nèi)容、標(biāo)準(zhǔn)、程序等[27]，如個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則等[28]，幫助持有人有效開展藥物警戒活動(dòng)。

3.4.3 持有人 藥物警戒需要多部門參與，如個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告的收集需要市場與銷售、臨床運(yùn)營、經(jīng)銷商、網(wǎng)站或軟件維護(hù)人員共同參與；涉及到產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)還需要生產(chǎn)、質(zhì)量管理等部門加入[14]。建議持有人一要建立藥物警戒質(zhì)量管理體系，確保藥物警戒工作持續(xù)合法；二要加強(qiáng)藥物警戒法律法規(guī)培訓(xùn)，覆蓋多個(gè)功能部門；三要建立多部門協(xié)調(diào)機(jī)制，以期對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)識(shí)別、評(píng)估和妥善控制[9,14]。