基于Apriori算法和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析劉蘭英治療抑郁癥用藥規(guī)律

楊蔣偉 梁文杰 林 晨 劉蘭英

1.浙江省立同德醫(yī)院 浙江省精神衛(wèi)生中心，浙江杭州 310012；2.復(fù)旦大學(xué)軟件學(xué)院，上海 201203；3.浙江省寧波市第一醫(yī)院心身科，浙江寧波 315010

抑郁癥是高發(fā)的精神心理疾病，應(yīng)用中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療具有改善抑郁癥狀、縮短療程、減少西藥不良反應(yīng)等優(yōu)勢。劉蘭英從事精神衛(wèi)生工作20 余年，現(xiàn)任中國民族醫(yī)藥學(xué)會神志病分會副主任委員，長期致力于研究中西醫(yī)結(jié)合診治抑郁癥，指導(dǎo)/參與制訂國家/地方多項抑郁癥中醫(yī)診療共識，其指出抑郁癥的臨床表現(xiàn)除心境低落外，常伴隨諸多軀體癥狀，往往需要隨癥加減，用藥較為復(fù)雜。為進(jìn)一步客觀積累經(jīng)驗，本研究擬應(yīng)用經(jīng)典的Apriori算法和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中醫(yī)藥治療抑郁癥用藥規(guī)律和特點。

1 資料與方法

1.1 病例來源

回顧性分析劉蘭英2018 年1 月至2019 年1 月于浙江省立同德醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的抑郁癥患者資料。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考西醫(yī)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②參考中醫(yī)郁病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③辨證及方藥記錄完整，并有療效者，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）減分率≥50%。HAMD 減分率=（治療前HAMD 評分－治療后HAMD 評分）/治療前HAMD 評分×100%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無明確診斷；②方藥數(shù)據(jù)不完整或無中藥處方；③HAMD 減分率＜50%。

1.3 研究方法

根據(jù)我院門診系統(tǒng)構(gòu)建數(shù)據(jù)表。在Excel 中記錄姓名、性別、年齡、病程、方藥等內(nèi)容。分別由兩人獨立錄入，核對無誤后，進(jìn)行藥物名稱、種類及歸經(jīng)的統(tǒng)一處理。應(yīng)用頻數(shù)統(tǒng)計、Apriori算法、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。藥物使用次數(shù)和歸經(jīng)采用頻數(shù)統(tǒng)計。應(yīng)用Apriori算法提取頻繁項集表示藥物集合，以說明常見藥物配伍?；贕ephi 軟件的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析呈現(xiàn)不同顏色的社團(tuán)結(jié)構(gòu)，展現(xiàn)藥物組合規(guī)律。

2 結(jié)果

本研究共收錄抑郁癥患者73例，男18例（24.66%），女55例（75.34%）；年齡13～83歲，平均（47.22±17.49）歲；病程1～120 個月，中位病程24.00（4.50，48.00）個月，其中長病程＞6 個月者52例（71.23%）。

2.1 藥物使用情況的頻數(shù)統(tǒng)計

共計162 診次，用藥100 味，出現(xiàn)2394 次。使用頻數(shù)前20 位的中藥見表1。補(bǔ)益藥過半，累計1124 次（51.13%），補(bǔ)氣藥最多，累計634 次（26.48%）。藥物歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計，前3 位依次是脾胃25 次（脾16 次，胃9 次）、心18 次、肝膽17 次（肝14 次，膽3 次）。健脾益氣藥物（黃芪、太子參）最靠前。

表1 藥物使用情況

另外，針對女性患者用藥情況，前20 位依次是珍珠母115 次、黃芪114 次、太子參112 次、刺五加111 次、甘草110 次、龍骨106 次、徐長卿102 次、遠(yuǎn)志93 次、酸棗仁91 次、白芍86 次、茯苓和茯神76 次、郁金75 次、白術(shù)69 次、合歡花54 次、夜交藤52 次、墨旱蓮45 次、地骨皮36 次、浮小麥36 次、柴胡33 次、佩蘭25 次。藥物以養(yǎng)心重鎮(zhèn)安神、益氣養(yǎng)陰清熱為主。針對長病程患者用藥情況，前10 位依次是太子參104 次、甘草103 次、黃芪102 次、刺五加102 次、珍珠母101 次、龍骨92 次、徐長卿92 次、遠(yuǎn)志82 次、酸棗仁78 次、白芍69 次。藥物以健脾益氣、養(yǎng)心重鎮(zhèn)安神為主。

2.2 藥物的配伍情況

應(yīng)用Apriori算法提取頻繁項集，支持度較高的可見黃芪-太子參、甘草-黃芪、甘草-太子參、珍珠母-太子參-刺五加、刺五加-徐長卿、珍珠母-龍骨，主要以健脾益氣藥物組合或配伍龍骨、珍珠母、刺五加、徐長卿。見表2。

表2 頻繁項集的情況

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，可見藥物的配伍如下：疏肝理氣、清肝瀉火與安神藥物（藍(lán)色）；疏肝理氣與活血化瘀藥物（淺綠色）；健脾益氣與重鎮(zhèn)安神藥物（深綠色）；健脾益氣、養(yǎng)陰清熱與行氣解郁藥物（紫色）；化痰燥濕與養(yǎng)陰清熱藥物（粉色）。見圖1（封四）。

圖1 藥物網(wǎng)絡(luò)總圖

2.3 核心藥物的提取

根據(jù)藥物網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)結(jié)構(gòu)分析，以紅色、橙色、黃色為主要結(jié)構(gòu)，節(jié)點與邊也最為密集，核心藥物以紅色及橙色藥物為代表，主要有黃芪、甘草、太子參、徐長卿、茯苓、白芍、白術(shù)、龍骨、酸棗仁、珍珠母、遠(yuǎn)志、刺五加。見圖2（封四）。

圖2 藥物網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)結(jié)構(gòu)劃分

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到藥物網(wǎng)絡(luò)度值，某藥物的度值大則表示該藥物與其他藥物配伍使用的情況較多，以此提取核心藥物，排名前10 位的藥物度值情況見表3。

表3 度值排名前10 位的藥物

3 討論

3.1 女性/長病程是臨床常見抑郁癥人群和類型

本研究顯示，女性患者明顯多于男性。中醫(yī)自古就有“女子多郁”的說法?！蹲C治匯補(bǔ)》言：“女子屬陰，得氣多郁……況嬌養(yǎng)縱妒，性偏見鄙，或孀媳婢外家，志念不伸，恚憤疑忌，抑郁無聊。”這與女性特殊的生理狀況（經(jīng)孕胎產(chǎn)等）、教育程度、家庭狀況、內(nèi)在性格有關(guān)。相關(guān)流調(diào)表明，女性終生及時點患病率均明顯高于男性[3]。而長病程患者占71.23%，明顯多于短病程患者。原因在于抑郁癥治療率和治愈率不高[4]，往往因反復(fù)發(fā)作而出現(xiàn)較長病程。此外，還與我國傳統(tǒng)文化的影響有關(guān)。人們往往對精神心理問題存有“病恥感”，不愿就診精神?？贫娱L病程。

3.2 女性/長病程抑郁癥的病理特點和用藥策略

思傷脾則氣血生化乏源，女性抑郁癥患者易出現(xiàn)脾氣血虧虛的特點，不局限于肝氣郁結(jié)，而絕經(jīng)前后易伴隨血虛（陰虛）有熱的病理特點。研究對象平均年齡（47.22±17.49）歲，即是女性絕經(jīng)前后易高發(fā)潮熱、汗出、心悸、不寐、煩躁、頭暈及各痛癥等血虛（陰虛）有熱的臨床表現(xiàn)，由此，女性抑郁癥患者以益氣補(bǔ)血、養(yǎng)陰清熱為主，在健脾益氣基礎(chǔ)上，針對女性絕經(jīng)前后臨床表現(xiàn)而隨癥治之。同時，劉蘭英指出長病程抑郁癥患者普遍存在脾氣血虧虛癥狀，可見乏力、納呆、消瘦、不寐、泄瀉、眩暈、耳鳴等。這是郁證（抑郁）初以氣滯為主，久及臟腑氣血虧虛的病機(jī)演變特點決定的。由此，針對長病程抑郁癥患者以健脾益氣為基礎(chǔ)，正如《景岳全書》載：“若初病而氣結(jié)為滯者，宜順宜開；久病而損及中氣者，宜修宜補(bǔ)。”

3.3 確立從脾論治抑郁癥的原則

以健脾益氣為基礎(chǔ)：基于女性/長病程患者居多的臨床現(xiàn)實和病理特點，劉蘭英指出脾氣血虧虛也是抑郁的重要病機(jī)，治療不局限于疏肝理氣，當(dāng)重視健脾益氣。土虛而木郁，健脾益氣在解郁治療中占有重要地位[5]。有學(xué)者同樣認(rèn)為脾虛是抑郁的病機(jī)關(guān)鍵，涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平下降、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、免疫功能激活、能量代謝障礙、腸道菌群失衡，當(dāng)注重從中焦論治，健脾可通過上述途徑改善抑郁[6-7]，但是并沒有指出具體用藥策略。

本研究顯示，黃芪、太子參、刺五加、甘草使用最多，而黃芪[8]、茯苓[9]、人參[10]、甘草[11]、白術(shù)[12-13]、刺五加[14]等健脾益氣藥具有抗抑郁作用。而黃芪與活血化痰開竅藥配伍，多用于治療中風(fēng)后抑郁[15]，與溫陽活血養(yǎng)心藥配伍可用于慢性心力衰竭合并抑郁[16]，而黃芪建中湯多用于隱匿性抑郁或合并消化道癥狀者[17-18]，單以健脾益氣為基礎(chǔ)治療抑郁者較少見。而劉蘭英則強(qiáng)調(diào)以健脾益氣為基礎(chǔ)，往往重用生黃芪，用量20～30 g，少數(shù)達(dá)50～60 g，而炙用恐有助濕之弊，其發(fā)揮抗抑郁作用的有效成分可能是黃芪多糖[19-20]和黃芪甲苷[21]，涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸、免疫功能、細(xì)胞因子及神經(jīng)細(xì)胞等的調(diào)節(jié)[22]。而黃芪與太子參相伍，氣陰雙補(bǔ)，可加強(qiáng)抗抑郁作用。研究認(rèn)為太子參提取物也有抗抑郁作用[23]。

多維度從脾論治：抑郁癥患者脾虛病機(jī)下，?？裳葑兂銎⑻撓孪?、脾虛濕盛的情況，可見眩暈、耳鳴、泄瀉、腹脹、納呆、口黏、頭重如裹等癥。劉蘭英往往配合升脾（柴胡、升麻）、醒脾（木香、甘松、佩蘭、砂仁）藥物。誠如《癥因脈治》所載：“思慮傷脾，脾氣郁結(jié)，不能升舉，陷入下焦而泄瀉者，開其郁結(jié)，升舉清陽之氣。”國內(nèi)也有學(xué)者提倡醒脾解郁治療肝郁脾虛型抑郁[24]。不同的是，劉蘭英強(qiáng)調(diào)以健脾益氣為基礎(chǔ)，健脾、醒脾藥物合用，補(bǔ)不呆滯；同時，芳香醒脾之品兼可行氣解郁。

劉蘭英在從脾治郁的基礎(chǔ)上，多配合養(yǎng)心鎮(zhèn)驚安神、養(yǎng)陰清熱、行氣解郁。養(yǎng)陰補(bǔ)血常用白芍、熟地、當(dāng)歸、麥冬等?！吨苌鼾S遺書》載多種養(yǎng)陰藥可調(diào)神，“熟地大補(bǔ)五臟之陰，安神志……生地能滋陽退熱，有益精壯神之功……歸、芍補(bǔ)血堅志，安魂定魄……麥冬清心除煩退熱”；涼血清熱選用墨旱蓮、地骨皮等；養(yǎng)心安神、益陰斂汗選用酸棗仁、五味子等；寧心安神常用遠(yuǎn)志、茯神、合歡花、夜交藤、龍骨、牡蠣等藥物。另外，劉蘭英喜用徐長卿，指出其主治“啼哭，悲傷，恍惚”（《神農(nóng)本草經(jīng)》），現(xiàn)代用于治療神經(jīng)衰弱[25]。實際上，從郁論治不僅是疏肝理氣、養(yǎng)心安神；健脾益氣、養(yǎng)陰清熱、化痰燥濕、活血化瘀等亦可屬于廣義從郁論治范疇。

總之，并不是所有抑郁癥患者均以健脾益氣為基礎(chǔ)，需根據(jù)患者的實際辨證用藥，女性/長病程抑郁癥患者可試從脾論治，也是為臨床提供解郁治療的參考。