高壓氧治療糖尿病足潰瘍的應(yīng)用進(jìn)展

高凌云，鄧旭輝，吳錦濤，劉兆輝，辛國華

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科，南昌 330006)

隨著老齡化的進(jìn)展，糖尿病足潰瘍(DFU)的發(fā)生率逐年升高。糖尿病足患者通常合并神經(jīng)系統(tǒng)及末梢血管的病變而導(dǎo)致下肢和(或)深部組織的感染、壞死和缺損。潰瘍嚴(yán)重并伴有神經(jīng)感覺異常的患者甚至需要截肢[1]。目前DFU的治療方法很多，但常顯效慢、耗時(shí)長、易復(fù)發(fā)，而且治療費(fèi)用昂貴。缺氧是影響傷口愈合和組織再生的關(guān)鍵因素，高壓氧治療可通過在大于一個(gè)大氣壓的情況下轉(zhuǎn)運(yùn)100%純氧來提高組織內(nèi)的氧分壓，從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。本文通過總結(jié)高壓氧治療DFU的機(jī)制、方法以及療效等，為高壓氧在臨床的應(yīng)用提供更好的指導(dǎo)。

1 高壓氧治療DFU的機(jī)制

1.1 抗菌效應(yīng)

大多數(shù)DFU感染為非單一性感染，混合菌株感染比例逐年上升，且存在真菌感染的可能[2]?；旌暇旮腥臼辜?xì)菌間的作用增強(qiáng)，破壞力和毒性變大，同時(shí)對抗抗生素的抵抗增強(qiáng)。缺血缺氧嚴(yán)重及潰瘍創(chuàng)面較深時(shí)，創(chuàng)面呈惡臭味，提示厭氧菌感染的可能性大。因此高壓氧療法在一定程度上能抑制多種致病菌的生長，尤其厭氧菌，可抑制外毒素的產(chǎn)生，從而抑制糖尿病足的炎癥反應(yīng)。其具體機(jī)制包括：1)在高壓氧的條件下，因厭氧菌缺乏細(xì)胞色素和細(xì)胞色素氧化酶，導(dǎo)致其不能進(jìn)行有氧代謝，生長受到抑制，甚至死亡，使創(chuàng)面菌落數(shù)減少，感染的可能性降低。同時(shí)產(chǎn)生的游離氧自由基亦可以通過破壞厭氧菌的DNA鏈，阻斷其復(fù)制過程，發(fā)揮抗菌的效應(yīng)。2)高壓氧治療(HBOT)通過增加細(xì)胞內(nèi)的氧氣含量，導(dǎo)致活性氧化合物或氮化合物(ROS或RNS)升高，抑制單核巨噬細(xì)胞，減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平，從而抑制炎癥，加速傷口的愈合[3]。3)HBOT通過提高中性粒細(xì)胞特異性酶的活性來增強(qiáng)滅菌的殺傷力，同時(shí)減少超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)數(shù)量，降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)[4]。

1.2 修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞

血管修復(fù)在DFU傷口愈合中起關(guān)鍵作用，HBOT可修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)創(chuàng)面的血運(yùn)重建[5]。HBOT修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的可能機(jī)制為：1)HBOT可刺激新生血管的極化，促進(jìn)促血管生成的因子如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和FGF-2等的釋放。在血管生成過程中，修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞最有效的生長因子是VEGF，而高壓氧治療后血清VEGF明顯升高[6]，且VEGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[3]。2)Pearson相關(guān)性分析表明血漿核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)與VEGF和血小板源性生長因子(PDGF)呈正相關(guān)，Nrf2水平的升高可瞬時(shí)調(diào)節(jié)傷口組織中血管生成基因的表達(dá)，加速慢性傷口的愈合[7]。3)HBOT也刺激人皮膚成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的分泌，促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞(AF)的增殖，并在病理?xiàng)l件下參與AF相關(guān)的血管重塑，增強(qiáng)膠原蛋白和成纖維細(xì)胞的合成，促進(jìn)新血管的形成[8]。4)促干細(xì)胞釋放作用：HBOT可增加亞硝酸鹽的表達(dá)和骨髓內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)的活性，進(jìn)而刺激血管的生成，eNOS催化下可促進(jìn)高生物活性氣體分子一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，NO增強(qiáng)了內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的動員能力，從而促進(jìn)潰瘍的愈合[9]。

1.3 改善微循環(huán)

糖尿病足患者大多有不同程度的高粘血癥、紅細(xì)胞聚集癥等。有學(xué)者[10]報(bào)道，HBOT可降低糖尿病患者的血流變學(xué)全血低切粘度，血液粘度下降，降低紅細(xì)胞的聚集，增加細(xì)動脈開放數(shù)，加快血液流速，改善微循環(huán)。HBOT可降低紅細(xì)胞的有效濾過作用，降低紅細(xì)胞的比容，減少紅細(xì)胞的產(chǎn)生，利于減低全血黏度，同時(shí)減少血小板聚集，防止微血栓形成[11]。HBOT期間，氧的擴(kuò)散距離增加，促進(jìn)其氧氣從功能性的毛細(xì)血管擴(kuò)散到缺血組織，并促進(jìn)病變組織氧含量增加，可改善閉塞血管遠(yuǎn)端組織末端的缺氧狀態(tài)，加快改善患者微循環(huán)。

1.4 降低血糖

糖尿病患者的胰島素抵抗可導(dǎo)致不同程度的脂質(zhì)代謝紊亂、血脂增加、血液粘度升高，進(jìn)而使動脈粥樣硬化加重，導(dǎo)致糖尿病患者血管并發(fā)癥[12]。高壓氧干預(yù)具有抑制機(jī)體胰島素抵抗的功能，起著一定的降糖作用；脂質(zhì)抗氧化改善糖尿病足的血管動脈粥樣硬化；并增強(qiáng)人體對胰島素的敏感性，糾正糖代謝的異常[13-14]。宋莉敏等[15]研究HBOT對2型糖尿病小鼠的降糖作用發(fā)現(xiàn)：HBOT可能通過增加攝食量以及下丘腦神經(jīng)元數(shù)量，同時(shí)改善胰島素的敏感性，降低血糖。AL WAILI等[16]研究認(rèn)為，HBOT可刺激糖尿病患者殘留的胰島素分泌，并增加大腦中葡萄糖的利用率，降低患者血糖。

1.5 修復(fù)受損的神經(jīng)

糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，這也是引起糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。HBOT有利于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的病情減輕、神經(jīng)損傷減弱。通過改善神經(jīng)的新陳代謝，提高血氧分壓，保證了神經(jīng)細(xì)胞的正常氧供，加快了損失神經(jīng)的修復(fù)和神經(jīng)組織的正常能量代謝[17]。在聯(lián)合藥物使用方面，HBOT聯(lián)合硫辛酸，功效上可累加，通過調(diào)控多種相關(guān)因子及基因，減少神經(jīng)纖維脫髓鞘改變及軸突變性的發(fā)生，吞噬已破壞的軸突及髓鞘的殘片，加速神經(jīng)軸突的修復(fù)速度，改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者癥狀[18]。

1.6 重塑細(xì)胞外基質(zhì)

細(xì)胞外基質(zhì)成分不僅起支架和連接的作用,而且對調(diào)節(jié)參與創(chuàng)面愈合的各種生長因子都發(fā)揮了重要的作用。HBOT可調(diào)節(jié)糖尿病足患者體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)兩者的動態(tài)水平，促進(jìn)血清TIMP的高表達(dá)及MMPs低表達(dá)能夠加速患者的創(chuàng)面愈合[19]。MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)，在創(chuàng)面修復(fù)以及瘢痕形成中起抑制作用[20]。TIMP能特異性地抑制 MMPs的活化，從而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解的動態(tài)平衡。

2 高壓氧治療DFU的方法與療效

HBOT是患者進(jìn)入特制的高壓氧艙內(nèi)進(jìn)行治療的方式。根據(jù)加壓的介質(zhì)不同，可分為純氧加壓艙和空氣加壓艙。按艙內(nèi)可容納數(shù)量的多少，分為單人艙和多人艙(通常2至14例患者)。單人純氧艙是用純氧直接加壓，躺著治療，安全要求更嚴(yán)格，易出現(xiàn)易燃易爆，目前國內(nèi)醫(yī)院已經(jīng)大多放棄使用；而多人艙則用壓縮空氣加壓，患者可通過緊貼的面罩，頭罩或氣管插管吸氧。由于考慮院內(nèi)感染等因素，且沒有證據(jù)表明創(chuàng)面暴露在艙內(nèi)有益，故治療時(shí)創(chuàng)面外敷料不需要拆開。以多人艙為例：患者進(jìn)入氧艙，艙門關(guān)閉后，艙內(nèi)開始升壓，對于DFU，通?？蛇_(dá)到治療所需要的壓力為0.2～0.25 MPa(2.0～2.5ATA)，每次吸氧的時(shí)間不宜過長，一般控制60 min，中間停頓5 min吸氧，避免氧中毒。吸氧結(jié)束后緩慢減壓，大約需要40 min使艙內(nèi)壓力下降至常壓，防止減壓病。治療時(shí)間通常約為1.5～2 h，每天可進(jìn)行1～2次，10次為一療程，療程結(jié)束后休息3～5 d繼續(xù)下一個(gè)療程，一般進(jìn)行2～4療程[21-22]。在高壓氧期間，應(yīng)預(yù)防其不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)有氧中毒，中耳氣壓傷，減壓病等[23]，特別是耳部不適，但尚無長期不良反應(yīng)的報(bào)道。

高壓氧能顯著改善DFU癥狀，減少糖尿病足感染及惡化，對提高患者生活質(zhì)量有積極的意義。有研究[14]顯示，HBOT能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減小截肢的風(fēng)險(xiǎn)，減少和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，對心腦血管、神經(jīng)、腎臟等并發(fā)癥均有很好的治療作用。ELRAIYAH等[24]運(yùn)用Meta分析發(fā)現(xiàn)，HBOT可作為輔助療法來促進(jìn)DFU的愈合并可預(yù)防截肢。李冬梅[25]研究證實(shí)，HBOT使DFU的有效率和治愈率均較對照組明顯提高。但有研究[26-28]顯示，糖尿病的Wagner標(biāo)準(zhǔn)分級不同，高壓氧的療效亦不同。Wagner 2級或更低DFU的患者，尚無足夠的證據(jù)證明使用HBOT作為輔助治療是合理的[26-27]。對接受足部手術(shù)清創(chuàng)的Wagner 3級或更高級別的DFU，HBOT有利于預(yù)防截肢和促進(jìn)創(chuàng)面的完全愈合[28]。此外，HBOT與DFU的愈合之間的相關(guān)性仍存在爭議和分歧[29-33]。例如，臨床樣本數(shù)量較小、研究時(shí)程較短等不能很好反映二者之間的關(guān)系[29]。盡管隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后HBOT可加速DFU的愈合，但最新的試驗(yàn)顯示陰性[30]。FEDORKO等[31]的回顧性分析研究顯示HBOT對非缺血性糖尿病足潰瘍的愈合有改善作用，但不影響患者截肢率。安大略省健康質(zhì)量中心[32]亦未明確HBOT治療糖尿病足潰瘍的有效性。但最新的《糖尿病足合并難愈性創(chuàng)面外科治療全國專家共識》中提出高壓氧對難愈性糖尿病足的治療有明確的促進(jìn)意義[33]。

3 高壓氧治療DFU的現(xiàn)狀與前景

近幾年來，高壓氧的臨床應(yīng)用越來越廣泛，逐漸形成一門獨(dú)立的臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科。高壓氧作為糾正缺氧的物理治療方法，臨床上單獨(dú)使用的情況仍是少見的，多為輔助治療，例如：藥物聯(lián)合高壓氧，負(fù)壓封閉引流聯(lián)合高壓氧治療等。通過協(xié)同的效應(yīng)，加速創(chuàng)面的愈合[34]。另外，海底高壓醫(yī)學(xué)會的指南[31]中表明，HBOT可極大地提高具有厚薄的皮片或皮瓣愈合率。而且高壓氧輔助治療可明顯減少患者的住院時(shí)間、總費(fèi)用，具有較高的效益優(yōu)勢。

但是，HBOT仍屬于一門尚年輕的學(xué)科，仍有諸多的不足之處。目前HBOT的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)有一定缺陷，其原因主要有：1)缺少隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。2)盲法操作使用率低。3)樣本數(shù)量偏小。4)臨床患者的依從性、各種治療反應(yīng)、失訪率均欠完整。5)一些觀察指標(biāo)的客觀性、重復(fù)性仍不足。故未來研究中需大型的、經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)和執(zhí)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)來闡明DFU治療中高壓氧的使用。同時(shí)，患者對高壓氧防治糖尿病足的健康認(rèn)知率較低，依從性差，在醫(yī)院使用的范圍小，故需要加強(qiáng)糖尿病科普健康的教育。此外，高壓氧艙醫(yī)院感染的管理亦需加強(qiáng)，以減少和降低院內(nèi)感染的發(fā)生?？傊?，筆者認(rèn)為雖然HBOT在DFU治療中的作用仍存爭議，但作為一種創(chuàng)面輔助治療手段，HBOT未來應(yīng)該能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)發(fā)揮越來越大的作用。