哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期激素受體陽性乳腺癌的真實(shí)世界研究

徐君南 曹慧 姜雨君 李歡 董方圓 段羊羊 井明晰 郭翔宇 孫濤

乳腺癌是我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］。近年來，CDK4/6抑制劑等新藥的出現(xiàn)開啟了晚期乳腺癌靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的新篇章。CDK4/6抑制劑在內(nèi)分泌敏感和內(nèi)分泌耐藥人群的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中均顯示出臨床獲益。在Ⅲ期雙盲PALOMA-2試驗(yàn)中，未接受全身治療的HR+/HER2?晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）患者接受哌柏西利和來曲唑治療后顯著延長(zhǎng)了中位無進(jìn)展生存期（mPFS）（24.8個(gè)月vs14.5個(gè)月）［2］。在Ⅲ期雙盲 PALOMA-3試驗(yàn)中，先前內(nèi)分泌治療期間進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者采用氟維司群聯(lián)合哌柏西利或氟維司群聯(lián)合安慰劑治療后中位總生存期（mOS）分別為34.9個(gè)月和28.0個(gè)月［3］?；谶@些結(jié)果，NCCN指南和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2020）提出CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療是無內(nèi)臟危象的HR+/HER2-ABC患者的優(yōu)選方案［4］。但是PALOMA-2和PALOMA-3試驗(yàn)的療效結(jié)局在亞洲患者（分別為95例和105例）和非亞洲患者（分別為571例和416例）中無顯著差異［5-6］。哌柏西利（Palbociclib，Ibrance）在國(guó)內(nèi)上市已接近3年，國(guó)內(nèi)外的真實(shí)世界研究也陸續(xù)報(bào)道哌柏西利表現(xiàn)出較好的療效和耐受性。本研究回顧性分析83例HR+/HER2-ABC患者的臨床資料，探討哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究的療效，為哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇

采用本科室乳腺癌病案隨訪系統(tǒng)，以“哌柏西利”或“愛博新”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，回顧性收集2018年9月15日至2020年10月30日于遼寧省腫瘤醫(yī)院接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-ABC患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為乳腺癌；⑵局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中也包括腦轉(zhuǎn)移和僅有骨轉(zhuǎn)移；⑶經(jīng)穿刺再活檢或既往手術(shù)病理證實(shí)雌激素受體陽性；⑷經(jīng)過多線內(nèi)分泌治療、化療和依維莫司等治療；⑸具有完整的醫(yī)療病史記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴哌柏西利用藥時(shí)間因經(jīng)濟(jì)原因2個(gè)周期內(nèi)未評(píng)價(jià)療效，即出現(xiàn)哌柏西利用藥中停；⑵隨訪時(shí)間短于3個(gè)月的未評(píng)價(jià)療效患者；⑶失訪或無法獲取完整信息的患者。

1.2 治療方案

哌柏西利的初始劑量取決于患者的病情和身體狀態(tài)，從最初劑量125 mg或100 mg開始，持續(xù)21 d，停7 d（28 d為1個(gè)周期）。若不良反應(yīng)無法耐受，則考慮減量或停藥。內(nèi)分泌藥物的選擇由臨床醫(yī)師根據(jù)患者情況決定，其中芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）為來曲唑、阿那曲唑、依西美坦，選擇性雌激素受體下調(diào)劑（selective estrogen receptor down-regulators，SERD）類藥物為氟維司群，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERM）類藥物為他莫昔芬、托瑞米芬。

1.3 療效評(píng)價(jià)

治療前進(jìn)行影像學(xué)檢查，2～3個(gè)月復(fù)查1次。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版［7］評(píng)價(jià)療效，包括完全緩解（CR）：所有靶病變消失；部分緩解（PR）：基線病變直徑總和減少≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：基線病變直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定疾?。⊿D）：不符合標(biāo)準(zhǔn)PR或PD?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）×100%，其中SD持續(xù)時(shí)間至少16周。采用病例系統(tǒng)隨訪或電話隨訪。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為開始使用哌柏西利治療至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間?？偵嫫冢∣S）定義為開始使用哌柏西利治療至死亡或末次隨訪之日的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)比（HR）計(jì)算以及PFS的多因素分析。采用χ2檢驗(yàn)比較初始劑量組間不良反應(yīng)（AEs）的分布差異。以雙側(cè)P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

2018年9月至2020年10月，本中心共接收103例接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的HR+/HER2?ABC患者。隨訪截至2020年12月15日，中位隨訪時(shí)間為15.5個(gè)月（范圍：2.0～33.5個(gè)月），失訪率為8.7%（9/103），其中4例患者因用藥時(shí)間短（因經(jīng)濟(jì)原因哌柏西利用藥小于2個(gè)周期）、7例患者因隨訪時(shí)間不足未納入分析，最終共83例患者納入本研究。入組83例患者中位年齡為57歲（范圍：33～81歲）；哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌一線治療25例，二線治療38例，三線或后續(xù)治療20例；聯(lián)合AI 44例，聯(lián)合氟維司群36例，聯(lián)合托瑞米芬或他莫西芬3例。哌柏西利的初始劑量取決于患者病情和身體狀態(tài)，其中79例患者初始劑量為125 mg，每日1次；體質(zhì)指數(shù)（BMI）較低的4例患者初始劑量為100 mg，每日1次。18.1%（15/83）的患者因經(jīng)濟(jì)原因使用哌柏西利超過2個(gè)周期后出現(xiàn)中停哌柏西利用藥，繼續(xù)內(nèi)分泌單藥治療。見表1、圖1。

表1 HR+/HER2-ABC哌柏西利真實(shí)世界研究人群的基線特征［n（%）］Tab.1Baseline characteristics of the HR+/HER2-ABC Palbociclib real world research population［n(%)］

圖1 83例HR+/HER2-ABC患者的入組情況Fig.1 Flowchart of 83 patients with HR+/HER2-ABC

2.2 近期療效

83例患者均完成療效評(píng)估，接受哌柏西利一線治療的25例患者中，獲PR 12例（48.0%）、SD 12例（48.0%）、PD 1例（4.0%），ORR為48.0%（12/25），DCR為96.0%（24/25）。二線治療的38例完成療效評(píng)估患者中，獲PR 17例（44.7%）、SD 17例（44.7%）、PD 4例（10.5%），ORR為44.7%（17/38），DCR為89.5%（34/38）。三線及后續(xù)治療的20例患者中，獲PR 6例（30.0%），SD 10例（50.0%），PD 4例（20.0%），ORR為30.0%（6/20），DCR為80.0%（16/20），一線和二線應(yīng)用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者ORR較三線及后續(xù)治療患者高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.466）；三組患者的DCR比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.337）。見圖2。

圖2 83例HR+/HER2-ABC患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效Fig.2 Response to Palbociclib combined with endocrine therapy of 83 patients with HR+/HER2-ABC

2.3 哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療線數(shù)與HR+/HER2?ABC患者PFS的關(guān)系

全組患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的mPFS為13.0個(gè)月（95%CI：11.4～14.6個(gè)月），見圖3A?；颊呓邮苓甙匚骼?lián)合氟維司群治療的mPFS為11.0個(gè)月，接受哌柏西利聯(lián)合AI或SERM治療的mPFS為15.0個(gè)月（HR=0.73，95%CI：0.42～1.29，P=0.15），見圖3B。一線、二線及多線（三線及以上）接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療患者的mPFS分別為20.0個(gè)月、14.0個(gè)月、5.0個(gè)月，一線、二線較多線治療患者獲益更多（P<0.001），見圖3C。

圖3 哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療線數(shù)與HR+/HER2-ABC患者PFS的關(guān)系Fig.3 The relationship between the number of lines of Palbociclib plus endocrine therapy and PFS of HR+/HER2-ABC patients

2.4 哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療患者轉(zhuǎn)移灶狀況與PFS的關(guān)系

在整個(gè)隊(duì)列中，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的mPFS優(yōu)于存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20.0個(gè)月vs13.0個(gè)月；HR=0.65，95%CI：0.35～1.22，P=0.38），見圖4A。肝轉(zhuǎn)移患者（n=21）和非肝轉(zhuǎn)移患者（n=62）的mPFS差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13.0個(gè)月vs14.0個(gè)月；HR=0.93，95%CI：0.49～1.76，P=0.43），見圖4B。肺轉(zhuǎn)移（n=35）和無肺轉(zhuǎn)移（n=48）患者的mPFS均為13.0個(gè)月，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.00，95%CI：0.55～1.82，P=0.57），見圖4C。22例僅骨轉(zhuǎn)移患者的mPFS較非骨轉(zhuǎn)移患者獲益更顯著（未達(dá)到vs13.0個(gè)月；HR=0.42，95%CI：0.22～0.84，P=0.01），見圖4D。

圖4 不同轉(zhuǎn)移部位患者接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的無進(jìn)展生存曲線Fig.4 Kaplan-Meier curves of progression-free survival in different metastases sites for Palbociclib plus endocrine therapy

2.5 依維莫司進(jìn)展后哌柏西利治療的PFS

本研究中，多線治療患者既往應(yīng)用內(nèi)分泌治療方案多樣，其中9例患者既往曾應(yīng)用依維莫司，進(jìn)展后用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療，44.4%（4/9）的患者從多線哌柏西利聯(lián)合方案中仍獲益超過9個(gè)月，mPFS為5個(gè)月，見圖5。其中從哌柏西利治療獲益最長(zhǎng)PFS（20個(gè)月）的患者，既往二線依維莫司聯(lián)合依西美坦治療PFS僅為1個(gè)月，因不能耐受停藥后繼續(xù)采用依西美坦治療，結(jié)果獲益2年，后續(xù)采用氟維司群和托瑞米芬治療分別獲益11個(gè)月和15個(gè)月；其余3例患者分別從依維莫司獲益7個(gè)月、6個(gè)月和19個(gè)月后，多線應(yīng)用哌柏西利1～2個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展，回顧其中2例患者既往二代測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依維莫司前患者均存在FGFR1擴(kuò)增。

圖5 依維莫司治療進(jìn)展后采用哌柏西利治療的PFSFig.5 Progression-free survival of patients treated with Palbociclib after the progress of Everolimus treatment

2.6 安全性

83例患者中，出現(xiàn)不良反應(yīng)82例，最常見和嚴(yán)重（3～4級(jí)）的不良反應(yīng)均是中性粒細(xì)胞減少癥。76例（91.6%）出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，其中3級(jí)中性粒細(xì)胞減少26例（31.3%），4級(jí)中性粒細(xì)胞減少2例（2.4%）?；谇捌谂R床試驗(yàn)不良反應(yīng)的精細(xì)管理經(jīng)驗(yàn)和地榆升白片等升白藥物的同步使用，共12例（14.5%）因不良事件減少哌柏西利劑量。其他血液學(xué)毒性包括貧血（16例，19.3%）和血小板減少（39例，47.0%），非血液學(xué)毒性包括乏力、脫發(fā)和口炎，主要為1～2級(jí)，見表2。

表2 哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)［n(%)］Tab.2 Adverse events in population treated with Palbociclib plus endocrine therapy［n(%)］

3 討論

在臨床實(shí)踐中，伴隨的醫(yī)療條件和依從性問題，患者的管理相對(duì)復(fù)雜。與嚴(yán)格監(jiān)控的前瞻性臨床試驗(yàn)設(shè)置不同，真實(shí)的數(shù)據(jù)更能反映臨床實(shí)踐中應(yīng)用新藥患者的療效和急性/慢性不良事件的準(zhǔn)確信息。本研究主要分析本中心HR+/HER2?ABC患者采用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的真實(shí)一/二線及多線治療的療效及毒性數(shù)據(jù)。在83例HR+/HER2?ABC應(yīng)用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的真實(shí)世界研究中，本研究發(fā)現(xiàn)這一方案臨床療效顯著，尤其是一/二線治療取得良好療效，安全性也良好。在PALOMA-2研究中哌柏西利聯(lián)合AI的mPFS（27.6個(gè)月）明顯延長(zhǎng)，毒性可耐受，且生活質(zhì)量與單獨(dú)AI相似［2，8］。MONALEESA-3和MONALEESA-7研究也證實(shí)與單純內(nèi)分泌治療相比，CDK4/6抑制劑Ribociclib聯(lián)合治療能顯著延長(zhǎng)OS［9-11］。一項(xiàng)Ⅲ期研究 MONARCH 3也證實(shí)Abemaci-clib聯(lián)合AI可以顯著延長(zhǎng)患者的mPFS（28.18個(gè)月vs14.76 個(gè)月，HR=0.54）［12］。此外，一項(xiàng)哌柏西利聯(lián)合來曲唑?qū)φ諄砬虻恼鎸?shí)世界研究也證實(shí)聯(lián)合治療可以顯著提高患者的OS（未達(dá)到vs43.1個(gè)月）［13］。國(guó)內(nèi)陸續(xù)發(fā)表的真實(shí)世界研究中，一線哌柏西利聯(lián)合治療的PFS更佳，其中劉宣辰等［14］報(bào)道78例HR+/HER2?ABC一線治療的mPFS未達(dá)到，二線及多線治療的mPFS分別為7個(gè)月和3個(gè)月。

本真實(shí)世界研究中一/二線應(yīng)用哌柏西利聯(lián)合治療ORR高達(dá)48.0%和44.7%，與PALOMA-2研究中意向治療人群的ORR（42.1%）以及亞洲人群（49%，n=65）相當(dāng)。與一/二線治療組相比，本隊(duì)列中20例以哌柏西利作為多線治療的患者盡管疾病控制仍然顯著，但獲益明顯降低。相比之下，PALOMA-3試驗(yàn)顯示意向治療人群的ORR為19%，臨床受益率約為65%，mPFS為9.5個(gè)月。LIU等［15］則報(bào)道一線治療的ORR為30.8%，二線和多線ORR僅為2.6%和2.2%。劉宣辰等［14］也報(bào)道一線治療的ORR高達(dá)71.4%，而二線及后線治療僅為6.3%。本研究多線治療的療效與PALOMA-3、國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究相比略高，可能與本研究樣本量相對(duì)較小有關(guān)。在選擇聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物上，本研究選擇氟維司群或AI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合的療效無明顯差異，與PARSIFAL研究結(jié)論一致，ISIR等真實(shí)世界研究也顯示相似結(jié)果［16］。其中我國(guó)的真實(shí)世界研究中，總體mPFS為9.2個(gè)月，哌柏西利聯(lián)合SERD藥物的mPFS最佳（14.2個(gè)月）、聯(lián)合AI次之（9個(gè)月），而聯(lián)合SERM類的mPFS僅為2.9個(gè)月［15］。

研究顯示，乳腺癌內(nèi)分泌治療后耐藥可能與PI3K/AKT/m-TOR信號(hào)傳導(dǎo)通路激活有關(guān)。BOLERO-2研究證實(shí)依維莫司聯(lián)合依西美坦的mPFS明顯延長(zhǎng)（11個(gè)月vs4.1個(gè)月）［17］。SHAO等［18］報(bào)道國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究中攜帶PIK3CA突變的7例患者mPFS僅為3個(gè)月，顯著低于總?cè)巳簃PFS（8個(gè)月）。本研究中，9例患者既往曾應(yīng)用依維莫司，進(jìn)展后用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療，其中44.4%的患者從多線哌柏西利聯(lián)合方案中仍獲益超過9個(gè)月以上。有研究報(bào)道，攜帶FGFR1擴(kuò)增可能是哌柏西利耐藥的原因，在PALOMA-3生物標(biāo)志物分析中也顯示，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增與哌柏西利原發(fā)耐藥相關(guān)［19-21］，MONALEESA 研究耐藥分析也發(fā)現(xiàn)攜帶FGFR1擴(kuò)增的患者abemaciclib療效不佳［22］。本研究回顧多線應(yīng)用哌柏西利治療1～2個(gè)月后進(jìn)展的2例患者，既往NGS檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)依維莫司應(yīng)用前存在FGFR1擴(kuò)增［23］。以上說明，需要針對(duì)罕見突變及療效預(yù)測(cè)進(jìn)行大樣本研究，尤其是NGS檢測(cè)后出現(xiàn)的多基因并行變異，值得進(jìn)一步深入探討。

安全性方面，在內(nèi)分泌治療中加入CDK4/6抑制劑可以顯著改善臨床預(yù)后，但也會(huì)隨之增加不良事件的發(fā)生率。本研究中，哌柏西利的初始劑量（125 mg QD）應(yīng)用比例較高，僅4例患者初始應(yīng)用100 mg?；谇捌趨⑴c多項(xiàng)CDK4/6抑制劑臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)的精細(xì)管理經(jīng)驗(yàn)，并同時(shí)使用地榆升白片等，本研究中僅有12例（14.5%）因不良事件減少哌柏西利劑量。在研究中嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為43.4%，低于PALOMA-2和PALOMA-3研究中在亞洲人群及真實(shí)世界研究中觀察到的情況［5，6，24］。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示一線/二線使用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療HR+/HER2?ABC患者具有顯著療效；既往曾接受依維莫司治療或多線治療進(jìn)展患者仍能從哌柏西利治療中獲益。但本研究為單中心、小樣本研究，且隨訪時(shí)間較短，因此研究結(jié)論仍有待進(jìn)一步證實(shí)。