國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及安全性

楊光忠 耿傳營 吳垠 劉愛軍 冷蕓 李燕郴 高文 陳文明

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是常見的惡性漿細(xì)胞腫瘤。骨髓瘤細(xì)胞可在骨髓內(nèi)惡性增殖，激活破骨細(xì)胞，從而引起骨骼破壞；也能產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白，使正常的多株免疫球蛋白合成受抑制；MM患者常出現(xiàn)貧血、腎衰竭和骨髓瘤髓外浸潤所致的各種損害［1-3］。目前以蛋白酶體抑制劑硼替佐米等新藥為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)方案提高了MM患者的緩解率，也是一線誘導(dǎo)的治療選擇［4-6］。然而，進(jìn)口的硼替佐米價格居高不下，限制了其臨床應(yīng)用。國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）已獲批上市，較進(jìn)口硼替佐米具有明顯的價格優(yōu)勢。因此，如果兩種藥物臨床療效相當(dāng)且安全性相似，臨床上選擇國產(chǎn)硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，既可降低患者的家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，也可大幅度降低醫(yī)保支出，具有較大的社會意義和經(jīng)濟意義。國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）在國內(nèi)已經(jīng)獲批上市超過3年，但尚未見大樣本臨床數(shù)據(jù)報道。本研究擬通過分析本院應(yīng)用以國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）為基礎(chǔ)方案進(jìn)行治療的MM患者的臨床數(shù)據(jù)，以探索該藥物的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年1月1日至2019年9月5日于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院新診斷的MM（new diagnosed multiple myeloma，NDMM）及復(fù)發(fā)/難治MM（relapsed/refractory MM，RRMM）患者為研究對象。MM診斷及分期根據(jù)2014國際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)，收集患者年齡、性別、M蛋白類型、疾病分期、臨床療效、不良反應(yīng)等臨床數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會審批（2021-科-409）。

1.2 治療方法

所有患者均采用含國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）的誘導(dǎo)治療方案，具體治療方案如下：BD方案（硼替佐米1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射；地塞米松15～20 mg，d1～5、8～12，靜脈注射）15例；BTD方案（硼替佐米用法同上；沙利度胺100 mg/d每晚睡前服用；地塞米松用法同上）22例；BCD方案（硼替佐米用法同上；環(huán)磷酰胺300 mg/m2，d1、4、8、11，靜脈注射；地塞米松用法同上）27例；BDD方案（硼替佐米用法同上；多柔比星脂質(zhì)體30 mg/m2，d1，靜脈注射；地塞米松用法同上）19例；BRD方案（硼替佐米用法同上；來那度胺25 mg，d1～14，每日早餐后服用；地塞米松用法同上）16例；BRCD方案（硼替佐米用法同上；來那度胺25 mg，d1～14，每日早餐后服用；環(huán)磷酰胺 300 mg/m2，d1、4、8、11，靜脈注射；地塞米松用法同上）18例。以上方案均以21 d為1個周期。治療過程中，除了針對原發(fā)病治療，還加強對癥支持治療，包括骨髓瘤相關(guān)骨病、貧血、腎病以及必要時的抗感染和造血生長因子應(yīng)用等。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

每治療2個周期后進(jìn)行療效評估；若患者無法耐受治療，停止治療1周內(nèi)評估療效。根據(jù)2014 IMWG標(biāo)準(zhǔn)評估療效，主要指標(biāo)包括嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），總有效率（ORR）=［（sCR+CR+VGPR+PR）/總例數(shù)］×100%。安全性評價主要包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，不良事件根據(jù)美國國立癌癥研究院不良事件通用命名標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版進(jìn)行分級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS Statistics 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)用中位數(shù)及范圍描述，治療反應(yīng)率及不良反應(yīng)發(fā)生率用百分?jǐn)?shù)計算。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究共收集了117例患者，其中男性62例，女性55例；中位年齡62歲（范圍：38～82歲）。NDMM患者80例，RRMM患者37例。IgG型占41.0%（48/117），IgA型和輕鏈型占比均為26.5%（31/117），IgD型和非分泌型占比較少，分別為5.1%（6/117）和0.9%（1/117）；Durie-Salmen分期（DS分期）Ⅰ/Ⅱ期占13.7%（16/117），DSⅢ期占86.3%（101/117）；國際分期系統(tǒng)（interna-tional staging system，ISS）Ⅰ/Ⅱ期占42.7%（50/117），Ⅲ期占57.3%（67/117）；新修訂的國際分期系統(tǒng)（revised international staging system，R-ISS）Ⅰ/Ⅱ期占69.2%（81/117），Ⅲ期占30.8%（36/117），見表1。

表1 117例多發(fā)性骨髓瘤患者的基線特征［n（%）］Tab.1 Baseline characteristics of 117 patients with multiple myeloma［n(%)］

2.2 療效分析

117例MM患者中位治療4個療程（范圍：1～11個），其中獲sCR 20例，CR 4例，VGPR 24例，PR 37例，MR 9例，SD 15例，PD 8例，ORR為72.6%（85/117）。80例NDMM中，獲sCR 18例，CR 2例，VGPR 20例，PR 33例，SD 7例，ORR為91.3%（73/80）。37例RRMM中，獲sCR 2例，CR 2例，VGPR 4例，PR 4例，MR 8例，SD 9例，PD 8例，ORR為32.4%（12/37）。

2.3 不良反應(yīng)

117例MM患者的主要血液學(xué)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少和血小板減少，其中白細(xì)胞減少41例，CTCAE分級1～2級32例，3～4級9例，9例需要粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持；血小板減少38例，CTCAE分級1～2級33例，3～4級5例。非血液學(xué)不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變和胃腸道反應(yīng)，其中周圍神經(jīng)病變38例，1～2級31例，3～4級7例；腹瀉24例；便秘38例；帶狀皰疹6例，視力減弱4例，皮疹8例，皆為CTCAE分級1級。全組未見治療相關(guān)死亡病例。不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2。

表2 117例多發(fā)性骨髓瘤患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況［n（%）］Tab.2 Adverse events of 117 patients with multiple myeloma［n(%)］

3 討論

MM好發(fā)于中老年人群，自然病程短，傳統(tǒng)化療緩解率低［7-10］。近年來，隨著硼替佐米等新藥的應(yīng)用，MM患者的總體反應(yīng)率得以提高，生存時間延長［11-14］。而且不管是初治還是復(fù)發(fā)MM患者，硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案都取得了較好的臨床療效，因此以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案被推薦為一線治療選擇［4-6］。2018年初，國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）在我國獲批上市。該藥物價格顯著低于進(jìn)口硼替佐米，但臨床療效及藥物安全性尚未完全明確。既往已有相關(guān)臨床研究報道［15-17］，但納入病例數(shù)相對較少。本研究分析了117例采用國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）為主的聯(lián)合化療方案治療初治和復(fù)發(fā)/難治MM患者的有效性和安全性，并與本中心既往研究［18］采用進(jìn)口硼替佐米治療MM的臨床療效及安全性進(jìn)行對比，以進(jìn)一步明確國產(chǎn)硼替佐米的臨床應(yīng)用價值。

在臨床特征方面，本研究發(fā)現(xiàn)，納入的117例MM患者發(fā)病中位年齡為62歲（范圍：38～82歲），且男性患者占比略高；IgG型最常見，其次為IgA型和輕鏈型，IgD型和非分泌型少見。這與本中心既往報告數(shù)據(jù)［18］相似，而與歐美國家［1］相比，患者中位發(fā)病年齡略偏小。

在療效方面，本研究80例NDMM患者的總體臨床療效略優(yōu)于本中心既往的文獻(xiàn)報道［18］，可能與本研究中相當(dāng)比例的MM患者同時應(yīng)用來那度胺有關(guān)。但是，本研究中RRMM患者的ORR僅為32.4%，雖然與其他文獻(xiàn)［19］報道數(shù)據(jù)相似，但是低于本中心既往文獻(xiàn)數(shù)據(jù)（ORR=71.4%）［18］。可能原因是本研究中大部分RRMM患者既往曾應(yīng)用硼替佐米治療，而既往文獻(xiàn)［18］中大部分患者未接受硼替佐米治療。此外，有研究建議RRMM患者仍需進(jìn)一步細(xì)化分層；治療上推薦避開已經(jīng)暴露或者耐藥的藥物，應(yīng)選擇新的治療策略，方案中應(yīng)選擇該患者未接受過的不同作用機制的新藥物［20］?？傊?，對于RRMM患者，今后還需探索更多新藥進(jìn)行聯(lián)合治療，以提高臨床療效。

不良反應(yīng)方面，本研究117例MM患者的血液學(xué)不良反應(yīng)主要為1～2級的白細(xì)胞減少和血小板減少，經(jīng)對癥治療后均緩解，未影響后續(xù)治療；臨床出現(xiàn)3～4級白細(xì)胞減少及血小板減少并不多見，但一旦發(fā)生，應(yīng)暫停治療，且動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)，及時應(yīng)用造血生長因子，必要時輸注血小板，后續(xù)治療中應(yīng)適當(dāng)下調(diào)化療藥物劑量。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變和胃腸道反應(yīng)，也均以1～2級為主。與既往研究［18］相比，本研究在使用硼替佐米治療時，將硼替佐米由靜脈推注改為皮下注射，結(jié)果顯著降低了周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率。說明皮下注射硼替佐米具有良好的臨床安全性，且目前也已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。此外，由于硼替佐米對患者淋巴系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞功能具有抑制作用，導(dǎo)致帶狀皰疹發(fā)生率顯著升高。因此，本研究在應(yīng)用硼替佐米治療的患者中進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療，結(jié)果有效降低了帶狀皰疹的發(fā)生率。同時全組患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，說明國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案安全性良好。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，新診斷MM患者應(yīng)用以國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案顯示出了良好的臨床療效，患者整體耐受性良好，有望成為新診斷MM患者的一線治療藥物。與初診MM患者相比，復(fù)發(fā)/難治患者應(yīng)用硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療療效欠佳，但是因病例數(shù)有限，沒有對復(fù)發(fā)/難治患者進(jìn)一步分層分析，后續(xù)將深入探討該藥物在復(fù)發(fā)/難治患者中的臨床地位。此外，本研究是真實世界中MM患者應(yīng)用以國產(chǎn)硼替佐米（昕泰?）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案的數(shù)據(jù)分析，納入的患者既有新診斷病例，也有復(fù)發(fā)/難治病例，應(yīng)用的治療方案也不同，因此其臨床療效還需設(shè)計更為嚴(yán)格的前瞻性研究進(jìn)一步證實。