藥物的相互作用機(jī)制及其應(yīng)用

向采芹

關(guān)鍵詞：相互作用;機(jī)制;應(yīng)用

藥物相互作用（Drug interaction，DI）是患者同時(shí)或特定時(shí)間點(diǎn)分先后的服用兩種及以上藥物后所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)，既可使藥效加強(qiáng)或副作用減輕，也可使藥效減弱或出現(xiàn)毒副作用。合并用藥的理想狀態(tài)應(yīng)是增藥和降毒，經(jīng)文獻(xiàn)查閱相互作用增加毒性和產(chǎn)生不良反應(yīng)占多數(shù)。體內(nèi)DI主要研究藥物進(jìn)入體內(nèi)之后藥代和藥效過程;產(chǎn)生藥效包括協(xié)同（相加）和拮抗作用。文章主要圍繞產(chǎn)毒和降性兩方面機(jī)制進(jìn)行綜述，并闡明相互作用機(jī)制研究在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。

1對(duì)DI的基本認(rèn)識(shí)

藥物的體外DI針對(duì)中藥，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中對(duì)中藥配伍總結(jié)：“藥有七情……有單行者……”，此配伍理論和藥物的DI不謀而合。單味中藥可能有幾十種成分，中藥在制備成制劑之前要經(jīng)過提取等過程，會(huì)發(fā)生沉淀、分層、變色等物理和氧化還原、聚合氧化化學(xué)反應(yīng)。中藥應(yīng)按照中藥配伍理論，遵守“十八反”和“十九畏”。化藥主要體現(xiàn)在制備過程中，如片劑的生產(chǎn)過程需添加多種藥用輔料，如何選擇不可滿足需求的輔料是需要考慮的重點(diǎn)。

藥物體內(nèi)變化可歸納為藥代學(xué)和藥效學(xué)，藥代學(xué)DI涉及吸收、分布、代謝、排泄環(huán)節(jié)，其中代謝性DI是關(guān)注的重點(diǎn)，研究認(rèn)為P450酶系被抑制或誘導(dǎo)是發(fā)生代謝性DI的主要原因。藥效學(xué)DI可結(jié)合中藥的“七情”從相加、協(xié)同、拮抗方面加以解釋。除此之外，藥物本身具有的脂溶性和解離度、溶出度，機(jī)體的生理因素都會(huì)產(chǎn)生影響。

2中藥相互作用產(chǎn)生機(jī)制

中藥進(jìn)行配伍出現(xiàn)以下情況或作用模式可導(dǎo)致毒性或毒性增加：

（1）DI產(chǎn)生具有毒性的新物質(zhì)而使藥物致毒或增毒，研究表明浙貝母和附子配伍合煎，煎液中出現(xiàn)單煎液中未出現(xiàn)的新成分。

（2）中藥在配伍過程中使得藥物的毒性成分溶解釋放人體內(nèi)或增大毒性物質(zhì)的釋放量而增毒，如烏頭與半夏配伍后，水煎劑中次烏頭堿、新烏頭堿的含量明顯增高。

（3）藥物中某些（類）化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程，其毒性物質(zhì)的生物利用度增大，藥物的代謝和排泄速率降低而產(chǎn)毒或增毒。

（4）中藥配伍可抑制藥物的活性成分溶出，例如將人參與藜蘆配伍后，測(cè)定其煎液含有的8種人參皂苷，有6種人參皂苷含量有所降低，表明人參與藜蘆配伍不利于人參活性成分人參皂苷的溶出。

3化藥相互作用產(chǎn)生機(jī)制

3.1酶介導(dǎo)的DI

藥物經(jīng)過口服給藥后進(jìn)入肝腸循環(huán)，代謝分為I相，Ⅱ相代謝，其中I相代謝中起到關(guān)鍵作用的酶即細(xì)胞色素P450酶系（CYP），Ⅱ相代謝酶系包括乙?；?、葡萄糖醛酸等;代謝性DI約占80%，其中因酶抑制作用產(chǎn)生的占四分之三。CYP450s酶系有1000多個(gè)家族和2500個(gè)亞家族，參與藥物代謝的主要有CYPlA2、CYP3A4、CYP286、CYP2D6等，其中占比最大為CYP3A4酶系，臨床常用藥物如可待因可以通過CYP酶作用使藥物失活或促進(jìn)排泄。CYP450s酶系具有可被抑制和誘導(dǎo)雙重作用，研究表明，冰片和利福平聯(lián)合用藥時(shí)可致利福平對(duì)CYP3A4、CYP286上的信使RNA誘導(dǎo)作用降低。其中CYP3A4表現(xiàn)明顯。

Ⅱ相代謝中主要是葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)，（UGTs）作為催化酶，UGTs酶系主要包括UGT1、UGT2、UGT3、UGT8等，在人體藥物代謝過程中其主要作用的是UGT1、UGT2。UGTs參與代謝多種藥物和內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)而產(chǎn)生藥物相互作用，如尼羅替尼是UGT1的非競爭性抑制劑。其他的Ⅱ相代謝酶如NQ01，盡管在肝臟細(xì)胞中呈低水平，但在肝癌患者中可被高度誘導(dǎo)。

3.2轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DI

轉(zhuǎn)運(yùn)體被證明在藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程中具有十分重要的作用。廣泛存在與人體胃腸道、肝腎等組織器官中。轉(zhuǎn)運(yùn)體可被分為外排型和攝入型。

外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體直接利用ATP分解釋放產(chǎn)生的巨大能量將藥物或者內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的原發(fā)性主動(dòng)運(yùn)輸，目前將ATP轉(zhuǎn)運(yùn)體分為7個(gè)亞型，包括ABCA-G，其中與藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程最為相關(guān)的有三種轉(zhuǎn)運(yùn)體，即為P-糖蛋白（P-glyco-protein，P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（muti-drug-resistance-assiociat-ed protein，MRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancerresistance protein，BCRP），其中P-gp因其底物結(jié)構(gòu)具有多樣性，研究最為廣泛，如洛哌丁胺在正常劑量下不會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，但此藥物可以作為外排膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp的底物，在使用奎尼丁抑制P-gp時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的洛哌丁胺含量明顯增加并出現(xiàn)呼吸抑制的現(xiàn)象。MRP族中與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的蛋白為MRP2，分布在人體的腎臟和腸道等部位，常見的藥物底物有甲氨蝶呤，抑制劑為吲哚美辛。BCRP在人體的胎盤、卵巢等部位有高水平表達(dá)，藥物合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致他汀類藥物在血漿中的濃度增加，甚至出現(xiàn)如橫紋肌溶解等不良反應(yīng)。

攝入型轉(zhuǎn)運(yùn)體主要指的是SLC（solute carrier transpoters）轉(zhuǎn)運(yùn)體，該轉(zhuǎn)運(yùn)體可將底物攝取后轉(zhuǎn)運(yùn)到特定的部位發(fā)生作用。SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體下屬分支有有機(jī)陰離子（OATPlBl，OATP281）、陽離（OTCl，OTC2）、寡肽（PEPT）、葡萄糖（GLUT）等轉(zhuǎn)運(yùn)體。在OATP亞型中，OATP1B1，OATPlB3研究較多，可與CYP450酶發(fā)揮協(xié)同作用，研究表明同時(shí)使用福辛普利鈉和曲美替尼等發(fā)生的高膽紅素血癥和肝毒性可能就是OATP被抑制產(chǎn)生。

3.3藥一輔產(chǎn)生的DI

研究表明藥用輔料可以對(duì)藥物穩(wěn)定性、生物等效性方面產(chǎn)生影響，藥物輔料可影響CYP3A酶系的代謝。常用如吐溫、PEG400，F(xiàn)68、乙酰檸檬酸三丁酯對(duì)CYP3A4有不同程度的酶抑制和誘導(dǎo)作用。常用藥用輔料聚氧乙烯蓖麻油被證實(shí)當(dāng)給予底物多柔比星時(shí)，該藥用輔料的添加可增加其生物利用度。并非所有藥用輔料都會(huì)對(duì)CYP酶系產(chǎn)生誘導(dǎo)或者抑制作用，藥用輔料對(duì)人體代謝酶的影響需不斷探索和研究。

4 Dl在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

4.1應(yīng)用于中藥現(xiàn)代化研究

中藥和化藥在生產(chǎn)、使用方面有明顯不同，化學(xué)藥物多是單一性成分。中藥現(xiàn)代化是一種新型理念，其蘊(yùn)含的深刻含義并非將傳統(tǒng)的中藥西藥化，而是利用現(xiàn)代化技術(shù)和手段對(duì)中藥進(jìn)行新的認(rèn)識(shí)與研究。將研究化學(xué)DI的模式應(yīng)用至中藥臨床DI研究上，特別是中藥藥動(dòng)學(xué)研究，這將為中藥現(xiàn)代化事業(yè)奠定基礎(chǔ)。

4.2應(yīng)用于指導(dǎo)科學(xué)合理用藥

DI并非都是毒副作用和不良反應(yīng)，有些可增效降毒，研究藥DI發(fā)生的機(jī)制可使藥物更好地發(fā)揮效應(yīng)，指導(dǎo)臨床合理選擇和應(yīng)用藥物，在科學(xué)服務(wù)、保障人體健康方面具有重大意義。同時(shí)，DI的研究還可以應(yīng)用到新藥研發(fā)中去，對(duì)新藥研發(fā)的藥物成分選擇，靶向器官和作用部位，以及藥物劑型、藥用輔料等選擇提供有利支撐。

5結(jié)語

DI是一把雙刃劍，藥代是DI發(fā)生的最主要的節(jié)點(diǎn)，目前國內(nèi)外關(guān)于DI研究的機(jī)制和主要酶系、受體有不同程度的研究，已知的是DI與CYP450酶系、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物輔料等因素有關(guān)，對(duì)上市的中藥注射劑、化學(xué)藥物如抗生素等多種類藥物也有研究，但隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，還需要更多的研究和實(shí)踐來探討DI的發(fā)生機(jī)制。