新型冠狀病毒突變株對(duì)傳染性和疾病進(jìn)展及免疫保護(hù)影響的研究進(jìn)展①

何曉波 虞淦軍 吳艷峰

（海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200433）

自2019年末，新型冠狀病毒引發(fā)的疫情迅速波及全球，是20世紀(jì)以來(lái)有報(bào)道的第3種人高致病性冠狀病毒。此次疫情病原體被正式確認(rèn)為一種新型冠狀病毒，國(guó)際病毒分類學(xué)委員會(huì)命名其為SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coro‐navirus 2）[1］，世界衛(wèi)生組織命名該病毒引發(fā)的肺炎為COVID-19（coronavirus disease-19）。截至目前，國(guó)內(nèi)疫情在良好的防控措施下已得到有效控制，然而國(guó)外疫情依舊嚴(yán)峻，全球累計(jì)病例已超過(guò)1億，死亡人數(shù)超200萬(wàn)[2］。疫情初期，各國(guó)即開(kāi)展了針對(duì)SARS-CoV-2基因數(shù)據(jù)的分析及相應(yīng)抗體、疫苗的研發(fā)工作，目前國(guó)內(nèi)外均有新冠疫苗相繼緊急獲批使用。然而隨著SARS-CoV-2在人群中不斷傳播，病毒基因逐漸發(fā)生突變積累并進(jìn)而發(fā)展為不同的突變株，這對(duì)疫情防控提出了新的挑戰(zhàn)。首先，突變株可能伴隨關(guān)鍵位點(diǎn)的突變從而產(chǎn)生更強(qiáng)的傳染力或致病性；其次，部分位點(diǎn)的突變可能降低病毒與已有特異性抗體的結(jié)合力，對(duì)疾病的治療帶來(lái)負(fù)面影響；再次，突變可能影響到現(xiàn)有疫苗的免疫保護(hù)作用和范圍，使病毒感染的預(yù)防面臨更加嚴(yán)峻的形勢(shì)。為了有效應(yīng)對(duì)病毒突變帶來(lái)的新的潛在風(fēng)險(xiǎn)，研究人員通過(guò)GISAID基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)[3-4］共享全球地區(qū)發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2突變株基因序列，已鑒定若干突變的位點(diǎn)及突變頻率?，F(xiàn)階段，及時(shí)掌握SARS-CoV-2突變株的發(fā)展變化，研究其在傳染致病、診療預(yù)防等方面的影響，將有利于各國(guó)在疫情防控中實(shí)施更具預(yù)見(jiàn)性和有效性的防治措施。

1 SARS-CoV-2的基因組結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

SARS-CoV-2為新發(fā)現(xiàn)的β屬冠狀病毒，直徑60～140 nm，具有包膜及單鏈、正義的RNA基因組[5］。SARS-CoV-2基因組結(jié)構(gòu)如圖1所示，其兩側(cè)存在5'和3'端非翻譯區(qū)，具有RNA合成所需的二級(jí)結(jié)構(gòu)[6］；5'端起依次包括2個(gè)較長(zhǎng)的開(kāi)放性閱讀框（open reading frames，ORFs）ORF1a和ORF1b，主要編碼16種非結(jié)構(gòu)蛋白（non-structural protein，nsp），分別在病毒基因轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、多聚蛋白修飾等過(guò)程中發(fā)揮重要作用；剩余接近3'端的基因組為編碼結(jié)構(gòu)蛋白和其他輔助蛋白的ORFs。編碼的結(jié)構(gòu)蛋白主要包括4種，刺突蛋白（spike protein，S蛋白）為一類跨膜蛋白，能與宿主細(xì)胞受體結(jié)合并介導(dǎo)感染，含有主要的抗原表位；膜糖蛋白（membrane protein，M蛋白）最為豐富，在病毒的形態(tài)發(fā)生、維持中發(fā)揮作用；小包膜蛋白（envelope glycoprotein，E蛋白）在病毒復(fù)制中具有整合、釋放等功能，與病毒致病機(jī)制相關(guān)；核衣殼蛋白（nucleocapsid protein，N蛋白）是核衣殼中的唯一蛋白，在病毒衣殼化中具有重要作用[7］。輔助蛋白的具體功能仍有待進(jìn)一步研究闡述，但目前認(rèn)為其高度可變，在病毒感染及致病中發(fā)揮一定的功能[8］。

圖1 SARS-CoV-2的基因組結(jié)構(gòu)[6］Fig.1 Genome structure of SARS-CoV-2[6］

SARS-CoV-2進(jìn)入人體后通過(guò)S蛋白受體結(jié)合區(qū)（receptor-binding domain，RBD）特異性識(shí)別并結(jié)合人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體（human angiotensin converting enzyme 2，hACE2），從 而 入 侵 宿 主 細(xì)胞[9-10］。隨著對(duì)SARS-CoV-2入侵機(jī)制的深入研究，研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列新的潛在宿主細(xì)胞受體，例如神經(jīng)纖毛蛋白1（neuropilin-1，NRP1）、去唾液酸糖蛋白受體1（asialoglycoprotein receptor 1，ASGR1）和環(huán)狀跨膜蛋白1（kringle containing transmembrane protein 1，KREMEN1）等[11-13］。進(jìn)入宿主細(xì)胞后，病毒RNA可作為信使RNA（messenger RNA，mRNA）利用宿主蛋白合成系統(tǒng)產(chǎn)生自身所需的各類蛋白產(chǎn)物，如病毒ORF1a和ORF1b首先翻譯產(chǎn)生多聚蛋白pp1a和pp1ab，并通過(guò)水解、加工產(chǎn)生16種非結(jié)構(gòu)蛋白（nsp1～nsp16），可分別發(fā)揮基因復(fù)制校正、降低宿主細(xì)胞基因表達(dá)等生物功能，并進(jìn)一步組裝形成關(guān)鍵的病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，共同完成病毒RNA的大量復(fù)制；四種結(jié)構(gòu)蛋白通過(guò)宿主細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體途徑合成后，與協(xié)同產(chǎn)生的病毒RNA組裝為完整病毒顆粒，通過(guò)胞吐脫離宿主細(xì)胞[8，14］。

回顧性研究表明人體感染SARS-CoV-2后主要存在發(fā)燒、咳嗽、乏力、呼吸急促等臨床癥狀，胸部影像學(xué)檢查通常表現(xiàn)為毛玻璃樣陰影，大部分患者臨床診斷為肺炎，癥狀較輕且預(yù)后良好，部分重癥或轉(zhuǎn)為重癥的患者可能因嚴(yán)重的呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多器官功能衰竭、膿毒癥休克等并發(fā)癥而死亡[15-16］。有研究推測(cè)，SARS-CoV-2的基本傳染數(shù)R0可達(dá)2.47～2.86，具有較高的傳染性，相似于SARS-CoV的2.2～3.6，但其致病性似乎低于另外兩種高致病性冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV[17-19］。

2 SARS-CoV-2突變的機(jī)制及特點(diǎn)

2.1 SARS-CoV-2的突變機(jī)制 SARS-CoV-2作為RNA病毒，本身具有較高突變率，進(jìn)化速度顯著高于其他物種，其發(fā)生突變的機(jī)制尚未闡明，但目前認(rèn)為低保真性的RNA依賴的RNA聚合酶（RNAdependent RNA polymerases，RdRps）是RNA病毒高突變率的重要原因之一，此外宿主細(xì)胞內(nèi)多種活性物質(zhì)可能促進(jìn)病毒基因的突變，例如APOBEC蛋白酶家族的堿基脫氨作用、作用于RNA的腺苷脫氨酶（adenosine deaminases acting on RNA，ADAR）的腺苷脫氨作用、活性氧化物（ROS）的氧化作用等，以及病毒復(fù)制周期中RNA與其他相關(guān)基因之間發(fā)生同源重組而造成的遺傳重組[20-23］。但也有研究表明，冠狀病毒中存在一定的基因校對(duì)機(jī)制用以糾正復(fù)制錯(cuò)誤，如非結(jié)構(gòu)蛋白nsp14的3'至5'核酸外切酶活性可能是其基因復(fù)制的保真性機(jī)制之一[24-25］。

SARS-CoV-2在上述機(jī)制的共同作用下發(fā)生突變，但大部分突變個(gè)體可能因突變的不利影響而被自然選擇消除，值得注意的是，隨著疫情的長(zhǎng)期持續(xù)，尤其在國(guó)外感染病例不斷增多、疫情沒(méi)有得到有效控制的情況下，SARS-CoV-2與感染人群的長(zhǎng)期共存可能導(dǎo)致突變不斷積累，在選擇作用下迅速產(chǎn)生具有適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)的SARS-CoV-2突變毒株，從而造成更大危害。日前，世衛(wèi)組織已正式發(fā)布了4株主要的突變毒株，提示SARS-CoV-2突變帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

2.2 SARS-CoV-2相關(guān)突變位點(diǎn) 目前，全球已報(bào)告多個(gè)SARS-CoV-2突變株在不同基因位點(diǎn)上發(fā)生突變，部分非同義突變因發(fā)生頻率高或具有潛在的生物學(xué)影響而受到廣泛關(guān)注。此外，對(duì)4254個(gè)SARS-CoV-2基因序列的分析表明，4種結(jié)構(gòu)蛋白中S、N蛋白基因更易發(fā)生突變，其突變頻率明顯高于E、M蛋白[26］。其中，S蛋白既是介導(dǎo)入侵的重要組分，又是抗體作用的主要靶標(biāo)，因此S蛋白突變是目前最重要的監(jiān)測(cè)對(duì)象，如近期報(bào)告的S蛋白N501Y和N439K突變賦予病毒與hACE2受體更強(qiáng)的親和力，且N439K突變能造成對(duì)部分中和性單克隆抗體的抗性[27-28］。表1為部分SARS-CoV-2的非同義高頻突變及熱點(diǎn)突變匯總[29-33］。

表1 SARS-CoV-2相關(guān)突變位點(diǎn)Tab.1 Mutation sites of SARS-CoV-2

3 目前已報(bào)道的重要SARS-CoV-2突變株

3.1 D614G突變株 2020年2月底，研究者首次觀察到SARS-CoV-2中出現(xiàn)23403位的A核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)镚核苷酸的非同義突變，該突變編碼病毒的S蛋白D614G突變，且該突變常伴隨C241T、C3037T、C14408T基因突變[34-35］。至2020年6月，包含該突變的SARS-CoV-2突變株頻率逐漸上升，由最初的歐洲地區(qū)局部流行，迅速發(fā)展為全球傳播的SARSCoV-2主要類型。

D614G突變株的出現(xiàn)頻率在全球各地區(qū)迅速提高的模式，提示該突變可能賦予了病毒更強(qiáng)的感染力，從而促使病毒更容易在人群中傳播。YURK‐OVETSKIY等[36］研究表明攜帶D614G的假病毒對(duì)穩(wěn)定表達(dá)ACE2受體的細(xì)胞的感染力是D614的3～9倍，且不局限于hACE2，證實(shí)D614G的突變能提高病毒的體外感染力，其他研究結(jié)果也支持這一結(jié)論[35，37］。但D614G突變并不影響S蛋白的合成、加工，以及與hACE2受體的結(jié)合、親和力，進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)研究顯示，D614G突變通過(guò)改變S蛋白構(gòu)象，在原始D614全封閉、單開(kāi)放構(gòu)象的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步形成更為開(kāi)放的雙開(kāi)放和三開(kāi)放構(gòu)象，這種更高開(kāi)放比例的構(gòu)象提高了S蛋白與hACE2受體結(jié)合的可能性[36］。此外，研究發(fā)現(xiàn)D614G突變可能促進(jìn)了患者體內(nèi)更高的病毒載量。VOLZ等[38］通過(guò)病毒樣本PCR循環(huán)閾值（Ct）的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)D614G突變樣本比原始毒株具有更低的循環(huán)閾值，KORBER等[35］的研究同樣發(fā)現(xiàn)D614G突變與患者上呼吸道高水平的病毒核酸相關(guān)，兩者結(jié)果均提示了D614G突變與高病毒載量間的相關(guān)性，但進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)分析并未顯示D614G突變改變了患者疾病的嚴(yán)重程度。D614G突變編碼的病毒S蛋白是目前治療性抗體、疫苗的重要靶點(diǎn)，多項(xiàng)研究評(píng)估了不同種類單克隆抗體對(duì)D614G突變病毒和D614病毒的中和效應(yīng)，結(jié)果表明兩者間并未有明顯差異，部分抗體對(duì)D614G突變體甚至表現(xiàn)出高于D614的中和作用，在血清抗體中和實(shí)驗(yàn)中也得到了類似的結(jié)果[39-41］。因此，D614G突變似乎并不會(huì)對(duì)治療性抗體和疫苗的免疫保護(hù)產(chǎn)生負(fù)面影響。

3.2 水貂相關(guān)突變株 2020年4月，研究者首次在荷蘭養(yǎng)殖水貂中觀察到SARS-CoV-2感染[42］，隨后丹麥國(guó)家公共衛(wèi)生研究所報(bào)告SARS-CoV-2在當(dāng)?shù)仞B(yǎng)殖水貂中廣泛傳播后發(fā)生突變，并進(jìn)一步傳染給人類[43］，引發(fā)圍繞水貂養(yǎng)殖場(chǎng)的日德蘭半島地區(qū)新型突變株疫情流行，丹麥?zhǔn)称沸l(wèi)生部門(mén)于11月開(kāi)展對(duì)養(yǎng)殖場(chǎng)水貂的撲殺工作[44］。

HAMMER等[29］通過(guò)序列比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，突變株與武漢發(fā)現(xiàn)的毒株相比存在9個(gè)非同義突變，與歐洲20B分支毒株對(duì)比存在T730I、Y453F、H182Y 3種新突變，并推測(cè)病毒T730I突變最初產(chǎn)生于人體中，進(jìn)一步傳染水貂后產(chǎn)生適應(yīng)性的Y453F和H182Y突變。其他研究表明，水貂相關(guān)突變株中還存在S蛋白相關(guān)的I692V、S1147L和HV69-70del突變，其中Y453F位于高度保守的S蛋白受體結(jié)合基序中，使其增加了與ACE2受體的親和力，可能是促進(jìn)該病毒感染人體的原因之一[43］；KEMP等[45］通過(guò)假病毒結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明具有HV69-70del突變的假病毒比野生型具有更高的傳染性。該類突變株在水貂養(yǎng)殖場(chǎng)與周圍人類社區(qū)中迅速傳播，但未在全球發(fā)生大規(guī)模流行，其傳播可能與職業(yè)接觸及養(yǎng)殖場(chǎng)位置相關(guān)，一般人感染的可能性較低，臨床數(shù)據(jù)也未顯示該突變株引起患者疾病嚴(yán)重程度的改變[46］。但血清抗體中和實(shí)驗(yàn)提示，水貂突變株對(duì)中和抗體存在較低敏感性，因而對(duì)疫苗或抗體介導(dǎo)的免疫保護(hù)可能具有潛在影響，但仍需進(jìn)一步研究確定[43］。

3.3 B.1.1.7（501Y.V1）突變株 B.1.1.7突變株最早于英國(guó)英格蘭東南部地區(qū)被采集發(fā)現(xiàn)，隨著相關(guān)病例數(shù)的不斷上升，迅速流行，直至目前全球多地已報(bào)告了該突變株相關(guān)病例。B.1.1.7突變株序列上具有17個(gè)特殊突變，包括14個(gè)非同義突變與3個(gè)缺失突變，其中N501Y、P681H、HV69-70del突變位于S蛋白并初步顯示出潛在的重要生物學(xué)意義[32］。STARR等[27］評(píng)估了攜帶不同突變的S蛋白片段與ACE2受體間的結(jié)合作用，結(jié)果顯示N501Y突變的S蛋白片段展現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的ACE2受體親和力，提示該突變可能促進(jìn)了突變株的感染能力。P681H突變的具體影響尚不明確，但其位置毗鄰Furin蛋白酶切位點(diǎn)，目前認(rèn)為S蛋白能在Furin蛋白酶切作用下形成更開(kāi)放的構(gòu)象，從而提高與ACE2受體結(jié)合的親和力[47-48］，因此相鄰的P681H突變可能影響病毒結(jié)合并入侵細(xì)胞，但仍需進(jìn)一步研究。HV69-70del如上3.2中所述，可能增強(qiáng)了病毒傳染力[45］。B.1.1.7突變株總體上顯示出更強(qiáng)的傳染性，DAVIES等[49］根據(jù)COVID-19患者住院人數(shù)、ICU床位覆蓋率、病死率等因素建立數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，推斷B.1.1.7突變株的傳播能力比其他毒株高56%，其他研究通過(guò)SGTF PCR檢測(cè)分析同樣證實(shí)該突變株具有更強(qiáng)傳播能力[50］。此外，一項(xiàng)英國(guó)伯明翰大學(xué)公布的研究中，研究者利用TaqPath RT-QPCR對(duì)641份病毒樣品進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)B.1.1.7突變株感染患者的樣本中具有更高的病毒載量[51］，另一項(xiàng)研究針對(duì)英格蘭地區(qū)SARS-CoV-2感染病例進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果首次證明B.1.1.7突變株造成了更高的患者病死率，這些研究在一定程度上提示了突變株可能存在增強(qiáng)的毒力[52］。

3.4 B.1.351（501Y.V2）突變株 南非地區(qū)于2020年7月和10月爆發(fā)兩次疫情高峰，研究人員對(duì)南非3月至11月收集的2589個(gè)SARS-CoV-2病毒樣本進(jìn)行基因分析，鑒定了一株新的SARS-CoV-2突變體——B.1.351（501Y.V2），并確定為第2次疫情高峰的主要流行株[33］。該突變株在S蛋白中存在除D614G突變以外另外8個(gè)非同義突變，其中K417N、E484K和N501Y突變受到廣泛關(guān)注，三者均位于受體結(jié)合域，而E484K、N501Y位于更關(guān)鍵的受體結(jié)合基序中。N501Y突變已在B.1.1.7突變株中得到鑒定，如上3.3中所述。在STARR等[27］的評(píng)估中，K417N、E484K突變均一定程度上增強(qiáng)了與ACE2受體結(jié)合的親和力，K417N突變還可能導(dǎo)致部分單克隆抗體的失效[53］。也有研究顯示E484K突變極大地降低了血清中和抗體的作用效果，而K417N和N501Y突變則無(wú)明顯影響[54-55］。WIBMER等[56］利用假型慢病毒中和實(shí)驗(yàn)評(píng)估了510Y.V2的假病毒對(duì)血清中和抗體的影響，結(jié)果顯示48%的中和抗體未檢測(cè)到中和活性，在僅含RBD區(qū)突變（K417N、E484K、N501Y）的假病毒中有27%的中和抗體未檢測(cè)到中和活性，這一結(jié)果提示510Y.V2突變株對(duì)康復(fù)患者依舊存在再感染風(fēng)險(xiǎn)，且可能對(duì)目前基于S蛋白設(shè)計(jì)的疫苗預(yù)防效果存在影響。

4 SARS-CoV-2突變株的影響與意義

4.1 突變對(duì)SARS-CoV-2特性的影響 目前，研究人員在D614G、B.1.1.7、B.1.351、水貂突變株中均鑒定出有可能增強(qiáng)其與宿主細(xì)胞ACE2受體的結(jié)合或提高親和力的突變，這與突變株迅速流行的特性一致，提示突變可能提高SARS-CoV-2的傳染性。其次，部分研究表明相關(guān)突變株在體外或體內(nèi)的病毒載量要高于原始毒株，且突變株造成患者病死率的升高，因而突變可能進(jìn)一步提高了SARS-CoV-2的致病性[52］。此外，包含突變株部分突變或突變組合的假病毒在血清中和實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)康復(fù)患者血漿中和抗體敏感性的下降[57-58］，已知人體感染病毒后能激發(fā)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫[59］，而對(duì)747個(gè)SARS-CoV-2病毒樣本的深度測(cè)序表明，病毒出現(xiàn)若干MHCⅠ限制性CD8+T細(xì)胞表位的非同義突變，而這些突變能減弱表位與MHCⅠ分子的結(jié)合并降低細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答[60］，表明突變從體液免疫和細(xì)胞免疫多方面促進(jìn)SARS-CoV-2對(duì)機(jī)體免疫的逃逸能力。而水貂相關(guān)突變株的出現(xiàn)則提示SARS-CoV-2在非人類宿主體內(nèi)發(fā)生適應(yīng)性突變并擴(kuò)大傳播的可能性，使新冠疫情面臨更難控制的潛在風(fēng)險(xiǎn)，表2為目前已報(bào)道的主要SARS-CoV-2突變株情況。

表2 已報(bào)道的主要SARS-CoV-2突變株情況Tab.2 Major reported SARS-CoV-2 variants

4.2 SARS-CoV-2突變株對(duì)患者診斷和治療的影響 COVID-19患者的診斷方法主要包括核酸檢測(cè)和抗體檢測(cè)。核酸檢測(cè)是利用實(shí)時(shí)熒光RT-PCR進(jìn)行病毒基因檢測(cè)，是目前檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，抗體檢測(cè)則因患者在感染早期尚未產(chǎn)生特異性抗體而出現(xiàn)假陰性結(jié)果，因此常作為輔助診斷[61］。雖然核酸檢測(cè)的引物序列大多來(lái)源于病毒基因組不同位置的保守序列，但SARS-CoV-2發(fā)生的大量突變依然可能影響PCR分析的敏感性和特異性，多個(gè)研究報(bào)告表明不同的基因突變?nèi)鏓蛋白基因C26340T、N蛋白基因C29200T與C29200A影響了PCR檢測(cè)的敏感性[62-64］，因此針對(duì)不同基因區(qū)域進(jìn)行多靶標(biāo)PCR檢測(cè)對(duì)COVID-19的診斷顯得十分必要。

特異性抗體是治療SARS-CoV-2的重要藥物之一，然而病毒基因突變可能導(dǎo)致抗原蛋白結(jié)構(gòu)變化，從而影響抗體的療效。STARR等[65］的一項(xiàng)前瞻性研究繪制了逃避治療性抗體的SARS-CoV-2突變圖譜，其中E406W突變完全逃脫了Regeneron公司的REGN-COV2（REGN10933和REGN10987）抗體，部分關(guān)鍵突變?nèi)鏚417N、Y453F可能導(dǎo)致對(duì)抗體的逃脫[53，66］，其他研究也進(jìn)一步證實(shí)部分突變株對(duì)REGN-COV2等治療性抗體存在不同程度的抗性[57，67］。針對(duì)突變株對(duì)抗體治療的漏逸能力，抗體聯(lián)合療法或研發(fā)針對(duì)相對(duì)保守抗原的特異性抗體或許是有效的解決途徑。

4.3 SARS-CoV-2突變株對(duì)預(yù)防性疫苗的影響 目前全球緊急獲批使用的新冠疫苗包括我國(guó)的國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物和科興中維的滅活疫苗BBIBP-CorV、美國(guó)輝瑞公司的mRNA疫苗mRNA-1273以及Bio‐tech公司的mRNA疫苗BNT162b2。SARS-CoV-2突變株的出現(xiàn)不僅引發(fā)研究者對(duì)其傳染性和致病性變化的關(guān)注，同時(shí)相關(guān)蛋白的突變是否對(duì)已獲批的新冠疫苗的有效性產(chǎn)生影響同樣引起研究者的高度關(guān)注。SHI等[68］最新的預(yù)印本研究結(jié)果顯示，20例參與者接種BNT162b2疫苗免疫產(chǎn)生的血清，對(duì)攜帶B.1.1.7、B.1.351突變株共有突變N501Y的病毒和未攜帶突變的N501病毒具有相似的中和活性。MUIK等[69］的研究結(jié)果同樣顯示注射BNT162b2疫苗產(chǎn)生的免疫血清對(duì)武漢參考株和攜帶B.1.1.7S突變的假病毒具有相同的中和效力。WANG等[70］同時(shí)對(duì)20例mRNA-1273、BNT162b2疫苗接種者接種后第八周的血清進(jìn)行檢測(cè)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)包含K417N、E484K、N501Y三突變的假病毒中和能力降低1～3倍，從免疫血清中分離的多個(gè)單克隆抗體表現(xiàn)出對(duì)E484K、K417N、N501Y突變不同程度的中和活性降低。高福團(tuán)隊(duì)最新的研究報(bào)告了B.1.351突變株對(duì)BBIBP-CorV滅活疫苗的影響，結(jié)果表明疫苗誘導(dǎo)的血清中和抗體對(duì)B.1.351突變株的50%中和效價(jià)為70.9，相比對(duì)照組的110與107略有降低，但依然有效[71］。這些結(jié)果初步表明BBIBP-CorV滅活疫苗對(duì)突變株仍具有明顯的免疫保護(hù)效應(yīng)，但也提示SARS-CoV-2突變的不斷積累可能帶來(lái)潛在的免疫逃逸的風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)

SARS-CoV-2在從發(fā)現(xiàn)至今的傳播中已出現(xiàn)大量突變的積累，其中，非同義突變或得益于自身校對(duì)機(jī)制、或歸因于不利影響而被自然選擇去除；一部分同義突變未發(fā)現(xiàn)對(duì)病毒的生物學(xué)特性產(chǎn)生影響；少部分突變具有適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)而積累，逐步發(fā)展為新的突變株。盡管大部分突變未觀察到其所導(dǎo)致的明確的病毒傳染性和致病性的增強(qiáng)，但多個(gè)實(shí)驗(yàn)提示一些突變的確存在增強(qiáng)病毒傳染性的風(fēng)險(xiǎn)，而尚無(wú)明確證據(jù)證實(shí)致病性的增強(qiáng)。類似水貂突變株的出現(xiàn)表明SARS-CoV-2可以在其他動(dòng)物宿主中發(fā)生適應(yīng)性突變并復(fù)制傳播，提示應(yīng)當(dāng)警惕病毒通過(guò)其他動(dòng)物宿主再次傳染人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，突變可能直接影響核酸檢測(cè)的準(zhǔn)確性、敏感性，進(jìn)而影響患者的臨床診斷；或直接改變病毒的抗原特性，從而影響到預(yù)防性疫苗與治療性抗體的防治效果。雖然多項(xiàng)研究表明已獲批使用的疫苗在突變株中依舊存在明確的免疫保護(hù)效應(yīng)，但也存在一定程度的免疫逃避，因此實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、分析病毒突變并及時(shí)納入疫苗研發(fā)優(yōu)化策略，針對(duì)突變?cè)O(shè)計(jì)出相對(duì)更為“廣譜”的疫苗顯得尤為重要?？偠灾《净蛲蛔兛赡芨淖儾《镜纳飳W(xué)特性，從而影響已有的診斷、治療和預(yù)防，對(duì)相關(guān)突變進(jìn)行監(jiān)測(cè)和分析有助于掌握疫情發(fā)展趨勢(shì)，及時(shí)作出更具預(yù)見(jiàn)性和有效性的防控措施。