黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床療效及安全性Meta分析①

田 敏 帥云飛 李 鑫

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙410208）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床特征的自身免疫疾病[1-2］。RA治療以改善病情的抗風(fēng)濕藥物（diseasemodifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）為主，并首推甲氨喋呤[3］。當(dāng)DMARDs治療不達(dá)標(biāo)時(shí)，聯(lián)合生物制劑DMARDs或靶向合成DMARDs治療[4］。然而甲氨喋呤具肝功損害等不良反應(yīng)[3］。生物和靶向DMARDs價(jià)格昂貴且具上呼吸道感染等不良反應(yīng)[4］。

RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。黃芪桂枝五物湯始載于《金匱要略》，由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗組成，具益氣溫經(jīng)、和血通痹之功[5］。黃芪桂枝五物湯可與化學(xué)藥物聯(lián)合治療RA[6-13］，但其有效性及安全性尚缺乏循證證據(jù)。因此，本研究擬收集黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），系統(tǒng)評(píng)價(jià)有效性和安全性，為臨床合理應(yīng)用提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 試驗(yàn)類型：RCTs。對(duì)象：RA患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）標(biāo)準(zhǔn)[14-15］。試驗(yàn)組為黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物，對(duì)照組為化學(xué)藥物。結(jié)局指標(biāo)：總有效率、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、類風(fēng)濕因子（RF）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）。不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的RCTs予以排除。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索庫(kù)：CNKI、萬(wàn)方、VIP、Sino Med、PubMed和Cochrane library。時(shí) 間：建 庫(kù) 至2020.2.15。中文檢索詞：“黃芪桂枝五物湯”“聯(lián)合”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞：“Huangqi Guizhi Wuwu Decoction”“Combination with”“Rheumatoid arthritis”“Randomized controlled trial”。

1.3 資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)與統(tǒng)計(jì)分析 兩名評(píng)價(jià)員對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行資料提取，意見不同則討論解決。資料包括基線資料、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)條目、隨機(jī)序列生成方法、分配隱藏、盲法設(shè)置、結(jié)局報(bào)告和其他偏倚、結(jié)局指標(biāo)等。采用RevMan 5.3行Meta分析，二分類變量采用比值比（OR），連續(xù)變量采用平均差值（MD），以效應(yīng)值及95%可信區(qū)間（CI）表示合并結(jié)果。研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)（以P=0.05為異質(zhì)性閾值）和I2檢驗(yàn)（以I2=50%為異質(zhì)性閾值），若不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步檢索出195篇文獻(xiàn)，最終納入8項(xiàng)RCTs，1320例[8-15］。試驗(yàn)組黃芪桂枝五物湯聯(lián)用化學(xué)藥物治療，對(duì)照組化學(xué)藥物治療（表1）。僅1項(xiàng)RCTs明確隨機(jī)方法；8項(xiàng)RCTs均未提及分配隱藏及盲法；8項(xiàng)RCTs結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，無(wú)選擇性報(bào)道；8項(xiàng)RCTs均無(wú)法判斷其他偏倚來(lái)源。

表1 文獻(xiàn)基本特征Tab.1 Basic characteristics of literature

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 納入8項(xiàng)RCTs，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.94，I2=0%，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，OR=4.07，Z=5.67，P<0.00001，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物治療RA療效優(yōu)于化學(xué)藥物（圖1）。

圖1 總有效率Meta分析Fig.1 Meta analysis of total effective rate

2.2.2 晨僵時(shí)間 納入7項(xiàng)RCTs，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.00001，I2=99%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Z=2.85，P=0.004，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并MD=?28.74，95%CI=[?48.47，?9.00］，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物可縮短晨僵時(shí)間（圖2）。

圖2 晨僵時(shí)間Meta分析Fig.2 Meta analysis of morning stiffness

2.2.3 關(guān)節(jié)腫脹數(shù) 納入7項(xiàng)RCTs，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.00001，I2=90%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Z=5.34，P<0.00001，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并MD=?1.07，95%CI=[?1.46，?0.68］，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物可顯著抑制關(guān)節(jié)腫脹（圖3）。

圖3 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)Meta分析Fig.3 Meta analysis of joint swelling

2.2.4 RF納入2項(xiàng)RCTs，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.99，I2=0%，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Z=2.13，P=0.03，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并MD=?6.70，95%CI=[?12.86，?0.53］，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物有效降低RF（圖4）。

圖4 RF Meta分析Fig.4 Meta analysis of RF

2.2.5 CRP納入2項(xiàng)RCTs，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=1.0，I2=0%，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Z=3.97，P<0.0001，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并MD=?1.03，95%CI=[?1.54，?0.52］，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物有效降低CRP（圖5）。

圖5 CRP Meta分析Fig.5 Meta analysis of CRP

2.2.6 ESR納入2項(xiàng)RCTs，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=1.00，I2=0%，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Z=4.24，P<0.0001，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并MD=2.82，95%CI=[1.51，4.13］，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物對(duì)ESR改善優(yōu)于化學(xué)藥物（圖6）。

圖6 ESR Meta分析Fig.6 Meta analysis of ESR

2.2.7 安全性評(píng)價(jià) 僅1項(xiàng)研究報(bào)道不良反應(yīng)，無(wú)法進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

3 討論

Meta分析顯示，黃芪桂枝五物湯聯(lián)用化學(xué)藥物治療RA顯著提高臨床總有效率，有效縮短晨僵時(shí)間、減少關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，提示聯(lián)用可有效改善RA臨床癥狀，提高其生活能力。ESR和CRP是常見急性時(shí)相反應(yīng)物，RF是RA患者血清中以變性IgG為靶抗原的自身抗體，RF、ESR和CRP聯(lián)合用于RA診斷。結(jié)果顯示，聯(lián)用后RF、ESR和CRP顯著降低。綜上所述，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合化學(xué)藥物治療RA不僅可提高臨床總有效率，亦可有效改善臨床癥狀及臨床檢測(cè)指標(biāo)。本研究?jī)H有1項(xiàng)報(bào)告不良反應(yīng)，為白細(xì)胞降低或肝功能異常，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于化學(xué)藥物組。提示，尚需更多高水平RCTs以評(píng)價(jià)其安全性。

本研究存在局限：①納入8項(xiàng)RCTs，僅1項(xiàng)使用隨機(jī)數(shù)字表法，且均未提及盲法，可致偏倚；②RA療程不一致，可影響結(jié)果；③研究樣本量小，可致偏倚；④均未提及回訪，無(wú)法獲悉其遠(yuǎn)期療效；⑤囿于文獻(xiàn)數(shù)量，可存有發(fā)表偏倚。應(yīng)開展更多高質(zhì)量RCTs，并行質(zhì)量控制，為其治療RA提供更可靠循證證據(jù)。