四聯(lián)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)研究

趙 波，高亞敏

（喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院藥學(xué)部 新疆 喀什 844000）

隨著結(jié)核病耐藥問題日趨嚴(yán)重，抗結(jié)核藥物的應(yīng)用也日趨增多，隨著藥物的應(yīng)用和方案組合藥物的增多，其不良反應(yīng)也隨之增多[1]，努爾古麗·玉蘇甫[2]在2012年的研究提示：農(nóng)村結(jié)核疫情較城鎮(zhèn)顯著升高，活動(dòng)性肺結(jié)核患病率為36%，是結(jié)核病防治工作的重點(diǎn)地區(qū)，但本地區(qū)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)（ADR）研究較少。本研究開展本地區(qū)住院結(jié)核患者不良反應(yīng)回顧性研究，為提高本地區(qū)患者用藥依從性、降低不良反應(yīng)發(fā)生率或減輕不良反應(yīng)嚴(yán)重程度提供參考，尋找臨床藥師在抗結(jié)核藥物ADR研究中的重點(diǎn)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

抽取喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院2018年7月—2020年8月收治的233例使用四聯(lián)抗結(jié)核治療的成年結(jié)核患者（年齡≥18歲），男性136例，女性97例，年齡18～75歲，平均年齡（35.5±23.5）歲。其中椎體結(jié)核60例，肺結(jié)核52例，結(jié)核性腦膜炎38例，結(jié)核性胸膜炎28例，關(guān)節(jié)結(jié)核25例，結(jié)核性腹膜炎23例，結(jié)核性心包炎6例，腸結(jié)核1例。嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)1例。根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，收集匯總使用抗結(jié)核藥物治療中出現(xiàn)的ADR，開展回顧性分析。

1.2 方法

對(duì)233例患者的基本情況、不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和回顧性分析。所有患者均使用四聯(lián)抗結(jié)核藥物：異煙肼0.3 g，口服，1次/d；利福平0.45 g或0.60 g，靜滴或口服，1次/d；乙胺丁醇片0.75 g口服，1次/d；吡嗪酰胺片0.5 g口服，3次/d。監(jiān)測(cè)用藥2個(gè)月內(nèi)的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究不良反應(yīng)男女分布沒有顯著差異（P＞0.05），單項(xiàng)指標(biāo)高，尿素升高發(fā)生率最高，其次為肝損傷。胃腸道反應(yīng)和皮疹的發(fā)生率較少，見表1。

表1 233例結(jié)核患者ADR情況

2.2 老年患者與非老年患者比較

不同年齡不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，老年患者（年齡≥70歲）不良反應(yīng)發(fā)生率52.63%，約為非老年患者發(fā)生率的2倍，顯著高于非老年患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示在結(jié)核治療中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注老年結(jié)核患者不良反應(yīng)，見表2。

表2 結(jié)核患者不同年齡段不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3.討論

本結(jié)果中，233例使用四聯(lián)抗結(jié)核治療的患者，不良反應(yīng)發(fā)生率27.47%，其中男性患者不良反應(yīng)發(fā)生率（29.41%）稍高于女性（24.74%）。不良反應(yīng)以尿酸升高（13.30%）和肝損傷（12.12%）多見。本研究ADR發(fā)生率27.47%，與盧瓊等[3]人的研究ADR26.74%（73/273）相近[3]。本研究發(fā)現(xiàn)尿酸升高發(fā)生率13.30%，可能與使用吡嗪酰胺有關(guān)，機(jī)制可能為代謝產(chǎn)物吡嗪酸抑制尿酸經(jīng)過腎臟排泄。而謝莉等研究發(fā)現(xiàn)由吡嗪酰胺引起的血尿酸升高發(fā)生率58.0%[4]，顯著高于本研究，與尿酸升高不被醫(yī)師重視有關(guān)。無癥狀高尿酸血癥停藥后可逐漸恢復(fù)，一般無需治療，但須監(jiān)測(cè)尿酸并進(jìn)行飲食干預(yù)。高尿酸血癥可使用碳酸氫鈉片、非布司他和別嘌呤醇等對(duì)降低血尿酸水平有較好效果，吡嗪酰胺減量或停用[5]，一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損害需立即停藥并對(duì)癥處理。本研究發(fā)現(xiàn)1例嚴(yán)重高尿酸血癥，49歲男性結(jié)核患者使用四聯(lián)抗結(jié)核治療2月后，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，復(fù)查血尿酸1 014.0 μmol/L,停用吡嗪酰胺10 d后，復(fù)查血尿酸632.0 μmol/L。利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯(lián)合抗結(jié)核，聯(lián)合用藥較多、療程較長(zhǎng)，易發(fā)生不良反應(yīng)。利福平、異煙肼、吡嗪酰胺均可引起肝損傷，聯(lián)合用藥有不良反應(yīng)疊加作用，用藥期間用注重ADR監(jiān)護(hù)。肝損傷可保肝治療，如果肝損傷嚴(yán)重時(shí)，可選擇“非肝毒性”藥物乙胺丁醇、鏈霉素、氟喹諾酮類藥物組成替代方案[6]，或及時(shí)停用肝損傷藥物。

世界結(jié)核發(fā)病年齡高峰逐漸向老年推移。本研究納入的老年患者年齡≥70歲，表2提示：老年患者ADR發(fā)生率顯著高于年齡＜70歲組（52.63% &.25.23%，P＜0.0001）。周林利[7]對(duì)老年肺結(jié)核應(yīng)用結(jié)核病藥物研究結(jié)果：老年組的ADR發(fā)生率為60.87%，顯著高于青壯年組的32.65%，與本文結(jié)果相似；我國(guó)抗結(jié)核治療患者中藥物性肝損傷發(fā)生率為9.5%，其中老年患者肝損傷發(fā)生率為20.8%[8]。老年患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于青壯年組，可能與老年患者營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎功能減退及總體細(xì)胞色素P活性下降有關(guān)。老年結(jié)核患者常合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，服用多種藥物，易發(fā)生藥物相互作用而影響療效。高齡是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的重要危險(xiǎn)因素之一，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)高齡患者ADR。

本研究發(fā)現(xiàn)1例嚴(yán)重肝損傷，70歲男性患者，診斷腰5骶1椎體結(jié)核并椎旁膿腫，住院期間先后行“腰椎結(jié)核后路減壓固定術(shù)”“腰椎結(jié)核術(shù)后清創(chuàng)術(shù)”，使用利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗結(jié)核，使用氟比洛芬酯50 mg qd靜脈滴注9 d，塞來昔布0.2 g qd po 4 d，聯(lián)合上述藥物第19 d，患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶467.9 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶840.0 U/L，總膽紅素114.5 μmol/L，出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，立即停用抗結(jié)核藥物，停用非甾體抗炎藥，給予保肝治療，8 d后復(fù)查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50.4 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71.2 U/L，總膽紅素25.4 μmol/L，肝損傷改善。聯(lián)合利福平、異煙肼、吡嗪酰胺有肝損傷，聯(lián)合非甾體抗炎藥氟比洛芬酯、塞來昔布可能引起肝損傷的疊加。賈王平等[9]對(duì)79家藥物性肝損傷的研究結(jié)果提示：發(fā)生藥物性肝損傷前3位的是抗生素、抗結(jié)核藥物、非甾體抗炎藥。需要抗結(jié)核治療結(jié)合外科手術(shù)的患者止痛治療時(shí)，建議盡量避免使用非甾體抗炎藥，可選用其他類型止痛藥比如曲馬多。

綜上所述，臨床藥師應(yīng)根據(jù)地域特點(diǎn)、結(jié)核患者流行病學(xué)特點(diǎn)，重點(diǎn)監(jiān)護(hù)高齡ADR，開展高齡患者及抗結(jié)核藥物與其他藥物相互作用方面的ADR研究，減少或避免發(fā)生嚴(yán)重ADR。應(yīng)重視結(jié)核患者健康管理和用藥教育[10]。藥師應(yīng)詳細(xì)向患者及家屬講解結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展及治療相關(guān)知識(shí)，講解藥物不良反應(yīng)，增加患者的治療信心、依從性及識(shí)別不良反應(yīng)的能力。本研究樣本量偏少，以后將開展大樣本量的抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)觀察。