反流性食管炎患者食管外癥狀的危險(xiǎn)因素分析

陳琰，隋昕珂，黃鑫，湯紫榮，王剛，王磊，鐘長(zhǎng)青，王曉英，吳瑋*，李連勇*

1戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100101；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心消化科，北京 100039；3戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100101

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管或者口腔(包括喉)、肺，引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病[1]，其癥狀包括食管癥狀及食管外癥候群，主要診斷依據(jù)包括以食管癥狀為主的反流性食管炎及以食管外癥狀為主的反流性喉炎綜合征、反流性哮喘綜合征、反流性咳嗽綜合征、反流性牙侵蝕癥等[2-3]。隨著對(duì)GERD研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在診斷為反流性食管炎的患者中，部分僅表現(xiàn)為食管癥狀，而另一部分則出現(xiàn)食管外癥狀，甚至后者成為就診并造成臨床困惑的主要原因[4]。目前對(duì)反流性食管炎患者出現(xiàn)食管外癥狀的原因及其影響因素尚無(wú)專家共識(shí)，與之相關(guān)的研究及文獻(xiàn)報(bào)道也較少[5]。本研究旨在探索反流性食管炎患者出現(xiàn)食管外癥狀的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月－2019年11月戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科收治的反流性食管炎患者139例，均行電子胃鏡檢查明確診斷，并同意接受24 h食管pH值監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有腫瘤病史；(2)有食管、胃部分及全切術(shù)史；(3)存在嚴(yán)重血液、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾?。?4)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；(5)孕產(chǎn)婦及18歲以下者；(6)長(zhǎng)期口服激素、免疫抑制劑者。

1.2 臨床資料收集 (1)記錄患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史。(2)采用洛杉磯分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)胃鏡下反流性食管炎進(jìn)行分級(jí)[6]。正常：食管黏膜無(wú)破損；A級(jí)：1個(gè)及以上食管黏膜破損，長(zhǎng)徑＜5 mm；B級(jí)：1個(gè)及以上食管黏膜破損，長(zhǎng)徑≥5 mm，但無(wú)融合性病變；C級(jí)：黏膜破損有融合，但＜75%食管周徑；D級(jí)：黏膜破損融合，≥75%食管周徑。(3)食管反流癥狀評(píng)分表(reflux symptom index，RSI)評(píng)分：讓患者回憶是否伴有咽部異物感、頻繁清嗓、慢性咳嗽、聲音嘶啞、吞咽不適、哮喘等食管外癥狀，每個(gè)癥狀按嚴(yán)重程度從無(wú)癥狀(0分)到癥狀最嚴(yán)重(5分)6個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)分，RSI＞13分定義為陽(yáng)性[7]。(4)焦慮評(píng)分：采用焦慮自評(píng)量表(SAS)進(jìn)行評(píng)估，≥50分診斷為焦慮狀態(tài)。(5)抑郁評(píng)分：采用抑郁自評(píng)量表(SDS)進(jìn)行評(píng)估，≥50分診斷為抑郁狀態(tài)[8]。(6)進(jìn)行24 h食管pH值監(jiān)測(cè)，計(jì)算DeMeester指數(shù)(將儀器測(cè)量的酸反流時(shí)間百分比、立位酸反流時(shí)間百分比、臥位酸反流時(shí)間百分比、酸反流總次數(shù)、最長(zhǎng)酸反流時(shí)間及＞5 min酸反流次數(shù)等6項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合計(jì)算獲得的統(tǒng)計(jì)指數(shù)，總體反映食管酸暴露情況)，DeMeester指數(shù)＞14.72為陽(yáng)性，提示異常酸反流。(7)評(píng)估患者是否超重：BMI 18～25 kg/m2為正常體重，BMI＞25 kg/m2為超重。

1.3 臨床資料分析 比較兩組性別，年齡，超重、吸煙、飲酒、焦慮及抑郁的比例，反流性食管炎鏡下分級(jí)，24 h食管pH值監(jiān)測(cè)相關(guān)指數(shù)(DeMeester指數(shù))等指標(biāo)的差異，分析反流性食管炎患者發(fā)生食管外癥狀的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析患者出現(xiàn)食管外癥狀的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 139例患者中，RSI＞13分者55例，為食管外癥狀陽(yáng)性組；RSI≤13分者84例，為食管外癥狀陰性組。陽(yáng)性組年齡、超重比例、焦慮比例及DeMeester陽(yáng)性比例高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組性別，吸煙、飲酒、抑郁比例及反流性食管炎內(nèi)鏡下分級(jí)程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組反流性食管炎患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two groups of patients with reflux esophagitis

2.2 反流性食管炎合并食管外癥狀的多因素logistic回歸分析 以有無(wú)反流性食管炎合并食管外癥狀為因變量(有=1，無(wú)=0)，以年齡、超重(有=1，無(wú)=0)、焦慮(有=1，無(wú)=0)及DeMeester陽(yáng)性(有=1，無(wú)=0)為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，超重、DeMeester陽(yáng)性是反流性食管炎患者出現(xiàn)食管外癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 反流性食管炎合并食管外癥狀的多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of reflux esophagitis combined with extraesophageal symptoms

3 討 論

目前，反流性食管炎在我國(guó)慢性疾病中的比例逐漸增高[9-10]，一部分患者臨床表現(xiàn)僅有反流、燒心等消化道癥狀，而另一部分患者合并食管外癥狀(咽痛、咳嗽、喘息等)，食管外癥狀越來(lái)越受到醫(yī)師及患者的重視。據(jù)報(bào)道，在診斷為反流性食管炎的患者中，10%～15%的患者因咽喉不適、50%的患者因嗓音問(wèn)題而就診于耳鼻喉科，接受常規(guī)治療后臨床效果欠佳，而最終被診斷為合并食管外癥狀的反流性食管炎[3,11]。這些癥狀反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在，一定程度上影響了患者的情緒，干擾了患者正常的生活。目前，形成這樣差異化臨床表現(xiàn)的原因逐漸受到關(guān)注，除了反流性食管炎發(fā)病機(jī)制中抗反流屏障功能減弱、食管清除能力下降等因素外[9-10]，年齡、性別差異、超重、不良生活習(xí)慣(吸煙/飲酒)及情緒(焦慮/抑郁)因素等也與其有關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，酸性物質(zhì)的反流及反流微粒刺激局部產(chǎn)生生理及病理性反應(yīng)，可誘發(fā)支氣管、咽喉部及肺部等相關(guān)癥狀的出現(xiàn)[13]。綜合相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，酸反流程度、年齡大、超重、不良生活習(xí)慣(吸煙/飲酒)及情緒(焦慮/抑郁)等可能導(dǎo)致反流性食管炎合并食管外癥狀的發(fā)生及進(jìn)展[14-15]，其中酸反流是最主要的影響因素。綜合以往研究結(jié)果，本研究將評(píng)估酸反流程度的反流性食道炎胃鏡下分級(jí)及能反映食管酸暴露程度的DeMeester指數(shù)納入研究因素中，初步探討引起反流性食管炎患者出現(xiàn)食管外癥狀的危險(xiǎn)因素。

本研究139例反流性食管炎患者中，合并食管外癥狀者占39.6%(55/139)，與其他臨床研究相似[16-17]。兩組的性別，吸煙、飲酒、抑郁比例及反流性食管炎內(nèi)鏡下分級(jí)程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，陽(yáng)性組的年齡高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高齡可能是影響因素之一。既往研究發(fā)現(xiàn)，40%～60%的反流性食管炎患者合并焦慮癥狀[18-19]，本研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性組焦慮患者的比例高于陰性組，與即往研究結(jié)果一致，提示焦慮情緒可能誘發(fā)或加重食管外癥狀。Logistic回歸分析未發(fā)現(xiàn)年齡、焦慮是患者出現(xiàn)食管外癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮其原因除這兩種因素的影響力較小外，還可能與本研究納入的樣本量較小有關(guān)，今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量或?qū)δ挲g及焦慮程度進(jìn)行分級(jí)進(jìn)一步深入分析。

本研究結(jié)果顯示，陽(yáng)性組中超重患者比例高于陰性組，logistic回歸分析結(jié)果也顯示超重是反流性食道炎患者出現(xiàn)食管外癥狀的危險(xiǎn)因素，主要原因是超重患者大多伴有腹壓增高、膈肌上移等，增加了反流的風(fēng)險(xiǎn)及反流物的反流距離，直接或間接造成食管外癥狀。本研究還發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)性組的DeMeester陽(yáng)性比例高于陰性組，logistic回歸分析提示DeMeester陽(yáng)性(酸暴露情況)是造成反流性食管炎患者出現(xiàn)食管外癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能原因有以下兩個(gè)方面：第一，酸反流及反流微粒反復(fù)刺激近端食管，導(dǎo)致其黏膜屏障功能下降或局部破壞，同時(shí)增加了近端食管的敏感性，造成近端食管及周?chē)噜徑M織、器官出現(xiàn)炎癥反應(yīng)及應(yīng)激性變化。Cronin等[20]的體外研究發(fā)現(xiàn)，酸反流可增強(qiáng)核因子-κB(NF-κB)介導(dǎo)的基因表達(dá)，通過(guò)NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起食管局部病變。第二，在部分酸反流的同時(shí)合并有氣液混合反流，反流物中的氣體可增加反流物體積，進(jìn)而增強(qiáng)食管的蠕動(dòng)擴(kuò)張作用，食管的廓清功能下降，使反流物易于到達(dá)更敏感的近端食管及其周?chē)M織器官。所以酸反流程度越重、反流暴露時(shí)間越長(zhǎng)、反流物達(dá)到近段食管的距離越遠(yuǎn)，產(chǎn)生食管外癥狀的可能性就越大。

綜上所述，超重及DeMeester陽(yáng)性是反流性食管炎患者出現(xiàn)食管外癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，今后的工作中要加強(qiáng)對(duì)該類患者的認(rèn)識(shí)及臨床管理，在給予充分抑酸等治療的同時(shí)，應(yīng)針對(duì)不同病因的患者制定個(gè)體化治療方案，如對(duì)超重患者應(yīng)指導(dǎo)其加強(qiáng)飲食及運(yùn)動(dòng)管理，通過(guò)臨床督導(dǎo)使其BMI控制在最佳狀態(tài)，減少反流的發(fā)生；針對(duì)高齡及情緒異常的患者要關(guān)注其心理訴求，及時(shí)給予心理疏導(dǎo)，必要時(shí)加用抗焦慮抑郁藥物，緩解患者的軀體及心理癥狀，從而緩解臨床癥狀[21-23]。