利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素分析及其風險預測模型的建立

劉彥鑫，劉婷婷，魏歌，閆鵬，方向群*，解立新1,*

1解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100853；3解放軍北京衛(wèi)戍區(qū)海淀第十七退休干部休養(yǎng)所，北京 100143；4解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學部，北京 100094

利奈唑胺是一種人工合成的新型 唑烷酮類抗菌藥物，廣泛用于治療革蘭陽性菌感染[1]，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MASA)、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)等[2]。利奈唑胺最常見的不良反應為可逆性的骨髓抑制，包括貧血及血小板減少，其中血小板減少癥的發(fā)生率為13.8%～60.5%[3-5]。利奈唑胺相關血小板減少癥與不良預后密切相關，包括器官衰竭、住院時間延長及病死率增高等[6-7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素有腎臟損害[8-13]、慢性肝臟疾病[14]、利奈唑胺使用時間較長[11-13,15]及基線血小板計數(shù)減少[9,13,16-17]等。但上述研究的樣本量均偏少，結果存在一定偏倚，且尚未建立利奈唑胺相關血小板減少癥的有效預測模型。本研究擬納入近10年使用利奈唑胺抗感染患者的資料，分析利奈唑胺相關血小板減少癥的發(fā)生情況及危險因素，并建立預測模型，以期能早期預測利奈唑胺相關血小板減少癥的發(fā)生，盡量實施早期干預。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心7個重癥監(jiān)護室2010年1月－2020年12月使用利奈唑胺治療感染的患者。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)使用利奈唑胺抗感染。排除標準：(1)基線血小板計數(shù)＜100×109/L；(2)同時使用影響血小板的藥物，如化療藥物或替加環(huán)素等；(3)未定期監(jiān)測血常規(guī)等指標；(4)合并血液系統(tǒng)疾?。?5)利奈唑胺使用時間＜3 d；(6)預計生存時間＜7 d；(7)妊娠或哺乳期；(8)對利奈唑胺過敏；(9)行手術治療、有創(chuàng)傷或大出血(300 ml/次或500 ml/d)；(10)合并凝血功能紊亂。本研究經解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(S2020-141-01號)。

1.2 研究方法 利用醫(yī)院信息管理病例檢索系統(tǒng)，從醫(yī)療健康電子數(shù)據(jù)庫用藥醫(yī)囑中，以利奈唑胺注射液或利奈唑胺片為索引篩選出用利奈唑胺治療過的患者1391例，按納入及排除標準，最終納入796例患者進行研究。收集患者的基本特征[性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、感染部位、基礎疾病、聯(lián)合使用的抗生素、治療方案、利奈唑胺使用時長]，以及基線實驗室指標(血常規(guī)、總蛋白、白蛋白、肝腎功能及炎性指標等)。利奈唑胺(輝瑞制藥有限公司)，注射液規(guī)格：0.6 g，300 ml；片劑規(guī)格：0.6 g。利奈唑胺使用方案：口服或靜脈，0.6 g/次，2次/d。血小板減少癥定義為出現(xiàn)血小板計數(shù)＜100×109/L或與基線血小板計數(shù)相比下降超過30%[3]。

根據(jù)是否發(fā)生血小板減少癥，將本組796例患者分為血小板減少組(n=228)與非血小板減少組(n=568)。比較兩組一般資料，分析利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素，根據(jù)危險因素的OR值計算患者各項危險因素的評分，將各危險因素評分值相加為綜合危險評分[17]。建立奈唑胺相關血小板減少癥風險預測模型，并評估其效能。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。非正態(tài)資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素采用logistic回歸分析，模型效能的評估采用受試者工作特征(ROC)曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的性別、BMI、感染部位、聯(lián)合使用的抗生素、接受其他治療、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉氨酶(ALT)、C反應蛋白(CRP)及白細胞介素-6(IL-6)差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者的年齡，利奈唑胺用藥時長，基礎疾病(慢性阻塞性肺疾病、冠心病、神經系統(tǒng)疾病、慢性腎臟疾病、心功能不全)比例，白細胞計數(shù)，紅細胞計數(shù)，基線血小板計數(shù)，肌酐，肌酐清除率(Ccr)及乳酸脫氫酶(LDH)差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 General data of the two groups of patients

2.2 多因素分析利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素 以是否發(fā)生利奈唑胺相關血小板減少癥為因變量(是=1，否=0)，以年齡(＜80歲=0，≥80歲=1)、利奈唑胺使用時長(＜7 d=0，7～13 d=1，≥14 d=2)、白細胞計數(shù)(＜16×109/L=0，≥16×109/L=1)、血小板計數(shù)(≥200×109/L=0，＜200×109/L=1)、Ccr(≥50 ml/min=0，＜50 ml/min=1)、肌酐(＜90 μmol/L=0，≥90 μmol/L=1)、直接膽紅素(＜7.0 μmol/L=0，≥7.0 μmol/L=1)、LDH(＜250 U/L=0，≥250 U/L=1)、CRP(＜10.0 mg/L=0，≥10.0 mg/L=1)為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡≥80歲，利奈唑胺使用時長＞7 d，白細胞計數(shù)≥16×109/L，血小板計數(shù)＜200×109/L及Ccr＜50 ml/min是利奈唑胺相關血小板減少癥的獨立危險因素(表2)。

表2 利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素及其風險評分Tab.2 Risk factors and risk score for linezolid-associated thrombocytopenia

2.3 利奈唑胺相關血小板減少癥的風險預測模型的建立 根據(jù)多因素回歸分析結果，建立利奈唑胺相關血小板減少癥風險預測模型，采用ROC曲線檢測該模型的診斷效能，其曲線下面積(AUC)為0.782，95%CI為0.747～0.816。最佳截斷值為6分，敏感度82.1%，特異度59.1%，陽性預測值44.7%，陰性預測值89.1%(圖1)。

圖1 受試者工作曲線評估利奈唑胺相關血小板減少癥風險預測模型的效能Fig.1 Effectiveness of ROC on evaluation of the risk prediction of linezolid-associated thrombocytopenia model by ROC

3 討 論

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺相關血小板減少癥與患者的預后相關。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)重癥患者使用利奈唑胺期間發(fā)生血小板減少時，其病死率升高近1倍。本研究人群中利奈唑胺相關血小板減少癥發(fā)生率為28.6%，與既往研究結果類似[3-5]，另外本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥80歲，利奈唑胺使用時長＞7 d，基線白細胞計數(shù)≥16×109/L，基線血小板計數(shù)＜200×109/L及Ccr＜50 ml/min是利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素，并且建立了風險預測模型。

Wu等[8]發(fā)現(xiàn)利奈唑胺相關血小板減少癥組的年齡大于非血小板減少組。本研究也有同樣發(fā)現(xiàn)，且年齡≥80歲是血小板減少癥的危險因素，這可能與老年人骨髓造血功能儲備不足有關。

以往研究表明利奈唑胺使用時間＞14 d是利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素[11-13,15]，本研究同樣發(fā)現(xiàn)利奈唑胺使用時長是血小板減少癥的危險因素，與利奈唑胺使用時間＜7 d相比，利奈唑胺使用時間7～13 d發(fā)生利奈唑胺相關血小板減少癥的風險增高1.487倍，使用時間≥14 d的風險增高2.224倍。Choi等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)與利奈唑胺使用時間＜7 d相比，利奈唑胺使用時間7～13 d、14～20 d、≥21 d者發(fā)生利奈唑胺相關血小板減少癥的風險分別增高7.25、19.51、28.80倍，提示利奈唑胺使用時長與血小板降低明顯相關，與本研究結果一致。但Kaya等[19]研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺用藥時長與血小板降低無明確相關性，這可能是因為該研究中61.3%的患者利奈唑胺使用時間＜14 d，且10%的患者初始血小板計數(shù)＜100×109/L。

本研究發(fā)現(xiàn)基線白細胞計數(shù)≥16×109/L是利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素。既往研究也有類似發(fā)現(xiàn)，Ichie等[20]發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)≥12×109/L是血小板減少癥的危險因素(OR=10.399，95%CI 1.667～64.882，P=0.012)。白細胞作為炎性指標之一，可在一定程度上反映炎癥狀態(tài)，提示初始感染的嚴重程度可能會影響到血小板計數(shù)。

基線血小板計數(shù)已經被確定為利奈唑胺相關血小板減少癥的預測因子[9,13,16-17]，但各研究中的基線血小板計數(shù)各不相同，大多數(shù)在(108～240)×109/L，這是由于納入患者的病情嚴重程度及對血小板減少癥的定義不同所致。本研究為大樣本量研究，納入患者的基線血小板計數(shù)均≥100×109/L，結果顯示基線血小板＜200×109/L的患者在接受利奈唑胺治療期間血小板減少癥發(fā)生率較基線血小板≥200×109/L的患者升高3.643倍。一項納入371例樣本的研究同樣發(fā)現(xiàn)基線血小板＜200×109/L是利奈唑胺相關血小板減少癥的獨立危險因素[19]，與本研究結果一致。因此對于基線血小板偏低的患者使用利奈唑胺時，需密切監(jiān)測其血小板計數(shù)。

雖然利奈唑胺主要經過肝臟代謝，非腎臟清除率為65%，但仍有30%以上的利奈唑胺通過腎臟排泄[21-22]，也有大量研究表明腎損傷是利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素[8-13]。Hanai等[12]發(fā)現(xiàn)，Ccr＜52.2 ml/min的患者血小板減少癥發(fā)生率為50%，本研究發(fā)現(xiàn)Ccr＜50.0 ml/min是利奈唑胺相關血小板減少癥的危險因素。但Kaya等[19]未發(fā)現(xiàn)Ccr≤50.0 ml/min與利奈唑胺相關血小板減少癥相關，可能是因為這部分患者均接受了血液透析治療。

利奈唑胺主要治療革蘭陽性菌引起的肺部感染[2]，因此本研究納入的患者中90%以上使用利奈唑胺治療肺部感染。另外，由于血小板減少組患者年齡偏大，因此與年齡相關的疾病，如COPD、冠心病、神經系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全及心功能不全等的發(fā)生率均高于非血小板減少組，雖然兩組的這些基礎疾病并不匹配，但并不會影響血小板數(shù)量，對本研究終點無影響。

利奈唑胺相關血小板減少癥可能的機制包括骨髓抑制導致血小板生成減少[23]及免疫介導增加血小板清除[24]。Tajima等[25]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)利奈唑胺可能通過促進肌球蛋白輕鏈2(MLC2)磷酸化來抑制成熟巨核細胞釋放血小板，進而導致血小板減少癥的發(fā)生，但其具體機制目前仍未明確。

本研究的不足之處在于為單中心、回顧性研究，未監(jiān)測利奈唑胺的血藥濃度，無法確定利奈唑胺的血藥濃度與其不良反應的相關性，部分信息(如血小板減少癥相關的出血傾向)缺失，也導致研究結果有所偏倚。

綜上所述，本組病例中利奈唑胺相關血小板減少癥發(fā)生率為28.6%，且年齡大、利奈唑胺使用時間長、基線白細胞計數(shù)高、基線血小板計數(shù)低及Ccr水平低是利奈唑胺相關血小板減少癥的獨立危險因素。本研究建立了利奈唑胺相關血小板減少癥的風險預測模型，有助于臨床醫(yī)師早期識別用藥風險，為臨床決策提供一定參考。