肉芽腫性多血管炎乳腺受累1例并文獻復習

廖思敏，趙玉榮，朱劍，鄧小虎

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心風濕免疫科，北京 100853

肉芽腫性多血管炎(granulomatous polyangitis，GPA)乳腺受累少見，1969年由Elsner和Harper[1]首次報道1例45歲女性GPA患者出現(xiàn)肺、腎、乳腺受累，病理證實肉芽腫性壞死及血管炎而最終確診。隨后陸續(xù)有個案報道GPA合并乳腺受累，一項回顧性研究報道GPA乳腺受累發(fā)生率為2.3%[2]。本研究報道了1例GPA合并乳腺受累患者，并總結既往國內外詳細報道的病例及其臨床特點，以期提高臨床醫(yī)師對GPA合并乳腺受累的認識。

1 病例資料

1.1 病史 患者，女，53歲，因“眼瞼紅腫8個月，聽力下降6個月，乳腺硬結4個月”入院。2020年5月無誘因出現(xiàn)右上眼瞼紅腫、疼痛、破潰，無視物不清，當?shù)蒯t(yī)院診斷“右眼瞼板腺炎”，予左氧氟沙星滴眼液及金霉素眼膏治療后癥狀稍緩解。2020年7月無誘因出現(xiàn)右耳聽力下降伴耳痛、流稀水樣液體，伴右側腮腺腫痛，當?shù)蒯t(yī)院診斷“急性中耳乳突炎、腮腺炎”，予抗生素及抗病毒藥物對癥治療后稍好轉。2020年9月無誘因出現(xiàn)雙側乳腺外下象限硬結伴疼痛、破潰，流少量清亮液體，無流血流膿，當?shù)蒯t(yī)院予以中藥治療未見好轉。2020年10月因聽力下降加重、雙側大腿外側新發(fā)皮下硬結伴壓痛就診于當?shù)蒯t(yī)院風濕免疫科。查感染、腫瘤指標陰性，抗核抗體(ANA)、胞漿型-抗中性粒細胞胞漿抗體(c-ANCA)、蛋白酶3-抗中性粒細胞胞漿抗體(PR3-ANCA)陽性；左大腿皮下結節(jié)活檢病理：小塊纖維脂肪組織，小血管周圍可見灶狀中性粒細胞及淋巴細胞浸潤；免疫組化：CD34(+)、CD31(+)、網(wǎng)織纖維染色(+)。右乳腺結節(jié)活檢：小塊乳腺組織增生，可見灶狀淋巴細胞浸潤；免疫組化：ER(+)、PR(+)、CK(+)、CK5/6(+)、p63(+)、Ki-67(5%+)。右上瞼活檢病理：多量炎細胞浸潤，灶性區(qū)可見肉芽組織。當?shù)蒯t(yī)院診斷“ANCA相關性血管炎可能性大”，予以靜脈輸注環(huán)磷酰胺400 mg/2周及口服醋酸潑尼松片60 mg/d后，乳腺、大腿硬結縮小，聽力恢復。醋酸潑尼松片減至30 mg/d時右耳聽力下降加重，伴流液，右乳局部皮膚發(fā)紅伴潰瘍，當?shù)蒯t(yī)院將激素甲潑尼龍加量至40 mg/d，并轉診至解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心風濕免疫科。病程中無發(fā)熱、鼻塞，無流涕、咳嗽、咳痰，無泡沫尿，無口腔潰瘍等。精神狀態(tài)可，自發(fā)病起體重無明顯變化。既往史、個人史、家族史無特殊。

1.2 入院后查體 體溫35.8 ℃，脈搏96次/min，呼吸20次/min，血壓140/77 mmHg。體型偏胖，自主體位。雙側大腿外側及右上臂內側均可觸及一皮下結節(jié)，直徑2～4 cm，質中等、有壓痛、邊界清晰、活動度差。雙腋下可觸及多枚腫大淋巴結，邊界清楚，活動度可。雙上瞼腫脹(圖1)，無眼瞼下垂及閉合不全。右外耳道有少量清亮異常分泌物，聽力下降，左耳正常。雙側乳房外下象限各可觸及一硬結，直徑約4 cm，邊界不清、輕壓痛，右側硬結周圍皮膚輕度紅腫，中心可見皮膚破潰，表面結痂，局部無滲出(圖1)。左上肺可聞及少量濕啰音，心臟、腹部、關節(jié)、神經系統(tǒng)查體未見異常。

1.3 輔助檢查 血常規(guī)：血紅蛋白130 g/L、紅細胞4.61×1012/L、白細胞12.02×109/L、中性粒細胞百分比72.3%、血小板328×109/L；C反應蛋白18.43 mg/L；降鈣素原0.02 ng/ml；C-ANCA(+)、PR3(酶免)＞200 Ru/ml、髓過氧化物酶(MPO) (酶免)＜20 Ru/ml；ANA陰性；免疫球蛋白G亞型4(IgG4)942 mg/L；病毒、細菌、真菌、結核干擾素試驗(T-spot)篩查陰性；紅細胞沉降率、肝腎功能、凝血、電解質、腫瘤標記物均正常。

1.4 影像學檢查 入院時胸部CT平掃：右肺上葉尖后段結節(jié)影，肉芽腫性結節(jié)可能；左肺上葉舌段少許慢性炎癥性病變。乳腺超聲：雙側乳腺結構顯示清楚，乳導管不擴張，雙乳腺體內可見多發(fā)片狀回聲區(qū)，左乳大者位于4點方向距乳頭約5 cm處，

3.1 cm×2.2 cm×3.2 cm大小，右乳大者位于11點方向距乳頭約3 cm處，2.6 cm×1.2 cm×2.5 cm大小，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，彩色多普勒超聲(CDFI)示其內可見血流信號。雙腋下可見多發(fā)低回聲結節(jié)，左側大者為0.9 cm×0.4 cm×0.9 cm，右側大者為0.9 cm×0.6 cm×0.8 cm，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，可見淋巴門結構，CDFI示其內可見血流信號。印象：雙乳多發(fā)低回聲區(qū)(圖1)，考慮乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)4a類；雙腋下可見多發(fā)低回聲結節(jié)。

1.5 診斷、治療及隨訪 患者為中年女性，病程中有耳、眼瞼、腮腺、乳腺、皮膚癥狀，肺CT可疑肉芽腫性結節(jié)，多次化驗PR3-ANCA高滴度陽性，乳腺、皮膚病理檢查可見炎性細胞浸潤，未見腫瘤細胞，眼瞼病理檢查可見肉芽組織。結合化驗檢查及病理結果，IgG4相關性疾病、結節(jié)病、感染、腫瘤證據(jù)不充分，依據(jù)2017年歐洲風濕病學會/美國風濕病學會(EULAR/ACR)的GPA分類標準，該患者診斷GPA明確，但在接受激素及環(huán)磷酰胺治療緩解后又出現(xiàn)病情復發(fā)，考慮為難治性GPA。入院后治療方案：以375 mg/m2利妥昔單抗(rituximab，RTX)靜脈滴注(共2次，間隔14 d)，口服復方磺胺甲惡唑片0.48 g/d預防卡氏肺孢子菌感染，以及50 mg/d醋酸潑尼松龍片(按3個月內減至1片半維持劑量速度減量)。隨訪至2021年3月，患者雙眼瞼腫脹緩解(圖1)，聽力正常，乳腺癥狀消失(圖1)，PR3滴度降至75 Ru/ml；復查乳腺超聲未見明顯異常(圖1)。

圖1 肉牙腫性多血管炎乳腺受累患者利妥昔單杭治療前后比較Fig.1 Comparison in patients of granulomatous polyangiitis with breast involvement before and after RTX treatment

2 文獻檢索與復習

以中文“肉芽腫性多血管炎”“韋格納肉芽腫”“ANCA”“乳腺”為關鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺未檢索出中文文獻。以“granulomatous polyangiitis”“Wegener's granulomatosis”“ANCA”及“breast”為關鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫中共檢索出英文文獻61篇，獲取全文后篩選出25篇[1,3-26]，共納入28例GPA合并乳腺受累患者(表1)。

28例中，女26例、男2例，中位年齡50(25～81)歲，以40～60歲為好發(fā)年齡段(60.7%，17/28)。11例(39.3%)GPA患者以乳腺癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，其余17例(60.7%)為在病程中出現(xiàn)乳腺受累，大部分同時合并肺、上呼吸道受累。單側、雙側乳腺受累均有報道，但以單側多見(75%，21/28)。乳腺表現(xiàn)可有腫塊、結節(jié)，伴或不伴局部疼痛，以及破潰、乳頭內陷、乳頭分泌物、皮膚增厚、皮膚發(fā)紅；腫塊或結節(jié)以單發(fā)居多，但也有2例患者出現(xiàn)單側乳房多個結節(jié)。部分報道乳腺可出現(xiàn)破潰，外觀形似乳腺腫瘤。

28例中15例檢測ANCA，其中13例(86.7%，13/15)ANCA陽性[以PR3抗體陽性為主(69.2%，9/13)，1例MPO抗體陽性，3例未說明抗體類型]。

治療方面，28例中6例未提及治療方案，其余22例中14例(63.6%)應用激素聯(lián)合CTX誘導緩解，4例(18.2%)應用激素聯(lián)合RTX治療，2例單用潑尼松，1例潑尼松聯(lián)合鹽酸氮芥，1例未說明免疫抑制劑種類。應用CTX的患者中，乳腺癥狀在2個月至2.5年明顯緩解，且維持無復發(fā)狀態(tài)。4例應用RTX治療，1例為初始應用潑尼松+CTX，因在疾病的第3個月出現(xiàn)腦血管炎表現(xiàn)改用RTX誘導緩解；1例初始應用潑尼松+RTX誘導緩解，后每半年一次RTX維持緩解，隨訪2年無復發(fā)，且ANCA轉陰。

3 討 論

本研究報道了1例合并皮膚、腮腺、眼瞼、耳、肺、乳腺受累的GPA患者。GPA是一種罕見的免疫介導的小血管炎[27]，病變主要累及小動脈、靜脈及毛細血管。在大多數(shù)患者中可發(fā)現(xiàn)PR3或MPO特異性的ANCA[28]。GPA幾乎可影響所有器官，但以上下呼吸道、腎臟最常見，其他較少涉及的器官系統(tǒng)包括中樞和外周神經系統(tǒng)、皮膚、肌肉、關節(jié)、眼等，而乳腺受累極少見。本例累及腮腺、眼瞼，應注意與IgG4相關性疾病(IgG4-RD)鑒別。IgG4-RD是以顯著升高的血清IgG4水平和腫塊樣病灶為常見臨床表現(xiàn)的一類較罕見的免疫介導疾病，病理可見IgG4陽性漿細胞浸潤伴席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細胞浸潤[29]。IgG4-RD常見受累器官有眼瞼、涎腺、腹膜后、胰腺，乳腺受累亦有報道[30]。兩者可通過血清IgG4濃度、ANCA滴度及病理表現(xiàn)進行鑒別診斷。

除IgG4-RD外，其他風濕免疫性疾病也相繼有報道可出現(xiàn)乳腺癥狀，但均非常罕見，如干燥綜合征[31]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[32]等。對于系統(tǒng)性血管炎，Allende等[33]及Ren等[34]總結發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)乳腺受累的可有GPA(34.3%)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA，4.5%)、顯微鏡下多血管炎(MPA，3.0%)、結節(jié)性多動脈炎(PAN，25.4%)、巨細胞動脈炎(GCA，25.4%)和白塞病(4.5%)。

用嘌復改唑恢，訪全發(fā)炎隨完復管像后失轉好血，2年；AZA. 硫亡發(fā)影發(fā)消腺發(fā)腦復抗死復、2.5年發(fā)復塊發(fā)乳現(xiàn)恢單竭小無狀塊復無解腫復月復出發(fā)解全陰發(fā)昔衰亡縮內癥腫無后發(fā)緩內無無后復緩完無妥腎亡后死物月后乳轉后2.5年月月4個月復狀2個RTX無-12個月全解月訪預因死未腫6個3年左好2年--未--2個9個-2年1年完緩5個A NCA轉復用每；RTX. 利芥改胺氮劑后持酰酸制+RTX+RTX，+RTX隨磷鹽抑素素R TX維素、+CTX疫劑松+免制+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX癥+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX，松松松抑松松松松松松松松松松松持激激次激潑潑A ZA維質質一質松松療尼尼尼尼素疫尼尼尼尼尼尼尼尼尼尼尼尼尼皮皮年皮； CTX. 環(huán)治潑-潑潑潑激免潑潑潑--潑-潑潑-潑-潑糖糖半酶物化1次1:40陰氧過--ANCA-c-ANCA第2次--性MPO+，第況——--PR3+潑ANCAPR3+潑ANCAANCA1:160 PR3+PR3+--PR3+潑PR3+ANCA+PR3+PR3+PR3+糖MPO. 髓情3；的節(jié)酶累關白受、腺膚腎乳皮腎腎節(jié)腦、PR3. 蛋并、、、關、肺GPA合腎腎肺腎肺、肺、、、、、、腎節(jié)、道節(jié)膚累肺道肺道肺肺肺、關肺腎道吸道關-ANCA；受、、、吸肺腦皮、吸、肺、、、吸呼吸、型的器、、、道道道呼道呼道、道道肺呼上呼腎漿道吸吸臟鼻肺肺肺吸上吸上吸肺耳吸吸、上腎、上、報他呼呼、、、、呼、呼、呼、、節(jié)呼膚呼膚、膚、膚、膚獻其上上耳鼻鼻鼻上耳上耳上耳眼眼無關肺上皮上皮腎耳皮肺皮耳皮文往；c-ANCA. 胞既癥腺否是否否否否否否是否是否否否是是否是是是否否是是否否是否體1狀是否首發(fā)乳抗表Tab.1 Previously publishedliterature aboutGPAwith breast involvement漿厚厚塊胞增增腫胞膚膚乳細皮皮右粒物部部現(xiàn)性泌局局出中分，，后頭陷陷熱陷瘍，潰瘍乳內內發(fā)內潰痛破潰紅節(jié)，頭頭伴頭伴疼伴伴發(fā)結痛塊塊節(jié)乳乳塊乳塊節(jié)、節(jié)塊塊塊塊塊痛性疼節(jié)；ANCA. 抗腫腫結，，腫，腫結紅結腫腫腫腫腫腫痛伴結性狀性塊性塊性結結塊塊塊性塊塊性性發(fā)個性性性塊性性膚塊個瘍乳；M. 男個癥痛腫痛腫痛硬硬腫腫腫痛腫腫痛痛頭多痛痛痛腫痛痛皮腫多潰多腺乳乳乳乳乳乳乳乳乳腺乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳左右雙右雙右雙右左左左右雙右左雙右右雙性別/性；F. 女齡45/F右40/F右42/F 48/F 48/F 57/F 43/F 57/F 59/F乳39/F右40/F炎年[15]32/F[21]48/F雙[22]81/F管血多性[3][3]腫[10]76/F[14]56/F右[20]65/F[16]60/F[1][7]Pambakian等[26]44/F右[4]芽及獻[8][8][11]69/F[12]58/F右[13]40/M雙[17]52/F[23]64/F[24]25/M[25]25/F文表GPA. 肉提發(fā)Elsner等Pambakian等Oimomi等Marston[5]35/F Deininger[6]Deininger[6]Joanne等Jordan等Jordan等Wilson[9]Stappaerts等Robert等G?bel等Trüeb等Zardawi等Nerali?-Meniga等Veerysami等Comas等Kandiah[18]Szabo-Moskal[19]56/F Georgescu等Bataduwaarachchi等Gallais Sérézal等Ryba等Lluch等Jarrot等Gadeyne等；-. 未呤

乳腺表現(xiàn)很少先于其他系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)，通常在肺、腎臟、上呼吸道出現(xiàn)癥狀后才受累，但也有個案報道乳腺可作為GPA唯一的受累器官[13]。乳腺受累好發(fā)于40～60歲女性，以單側腫塊(結節(jié))伴或不伴疼痛多見；男性也可出現(xiàn)乳腺結節(jié)甚至潰瘍表現(xiàn)，其他局部癥狀還包括乳腺處皮膚增厚、發(fā)紅、潰瘍、滲液，乳頭內陷等。GPA出現(xiàn)的乳腺癥狀缺乏特異性，尤其是當乳腺作為獨立表現(xiàn)，未合并其他臟器受累時，需與乳腺炎、乳腺腫瘤等疾病相鑒別。乳腺超聲或乳房X線攝影可發(fā)現(xiàn)病變，但對于性質的判斷不敏感。本例乳腺超聲考慮BI-RADS 4a類，也有文獻提到乳腺腫塊或結節(jié)為BI-RADS 4c/5類[19-20,24]，因此，單從超聲結果的分級難以定性。雖然ANCA(+)尤其是PR3抗體(+)可輔助判斷乳腺受累與GPA相關，但有少部分患者可以出現(xiàn)ANCA(-)。2011年Müller等[35]報道了1例確診為GPA的75歲女性患者，PR3抗體(+) (70.2 Eu/ml，正常范圍＜5 Eu/ml)，在病程中出現(xiàn)乳腺癥狀，但乳腺組織病理證實為乳腺浸潤性導管癌。有研究對乳腺疾病病理進行分析，提示感染和乳腺腫瘤為主要原因，而自身免疫相關因素僅居第三位[36]。因此，當患者出現(xiàn)乳腺表現(xiàn)時，雖然臨床癥狀、超聲、ANCA可幫助縮小診斷范圍，但組織病理學才是確診乳腺病變?yōu)镚PA的金標準。

本例乳腺病理檢查可見淋巴細胞浸潤，未見腫瘤細胞。文獻中的28例GPA乳腺受累患者病理提示可有淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞浸潤，以及血管炎和肉芽腫性表現(xiàn)。自身免疫相關的乳腺受累有4種主要組織學類型[36]：(1)淋巴細胞浸潤；(2)導管擴張；(3)肉芽腫；(4)血管炎。其中血管受累的類型對診斷有幫助，小血管炎常見于GPA、EGPA、MPA；中血管炎見于PAN；大血管炎提示GCA。通過尋找腫瘤細胞容易鑒別血管炎與惡性腫瘤，但血管炎與非產褥期乳腺炎難以鑒別。非產褥期乳腺炎可有乳腺導管擴張癥、導管周圍乳腺炎和肉芽腫性小葉乳腺炎[34]，但并不累及血管，可與GPA相鑒別。

早期識別乳腺受累作為GPA系統(tǒng)受累的一部分，有助于早期治療、避免手術，可及早恢復乳腺正常外觀。應用激素及免疫抑制劑可誘導疾病緩解，使乳腺腫塊體積縮小甚至消失。環(huán)磷酰胺作為誘導緩解的一線藥物被廣泛應用于GPA乳腺受累的患者。本例及Bataduwaarachchi等[21]報道的個案均為經激素及環(huán)磷酰胺誘導緩解后復發(fā)，后改用RTX治療。RTX是針對CD20的非偶聯(lián)嵌合單克隆抗體，可通過3種不同的機制有效耗盡B細胞[37]：補體依賴的細胞毒性、抗體依賴的細胞介導的細胞毒性和信號誘導的細胞死亡。有研究證實B細胞可能通過抗原呈遞和隨后的抗體形成促進GPA的發(fā)展[38-39]。對于難治性或復發(fā)性的GPA乳腺受累，RTX為可選擇的方案。

綜上所述，GPA合并乳腺受累罕見，乳腺癥狀缺乏特異性，需注意與感染及腫瘤相鑒別，尤其是僅出現(xiàn)乳腺表現(xiàn)時，診斷需謹慎，影像學和ANCA抗體檢測可輔助診斷，但病理檢查是確診的金標準。今后應更加關注GPA患者的乳腺受累情況，以期為此類患者的臨床特點及治療、預后等提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)。