愈腸止痢方對活動期潰瘍性結腸炎患者疾病活動度及腸黏膜屏障功能的影響

蔡興炎，李枝錦，林力森，馮永鋒，黃 律

(1. ?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院，海南 ?？?570216；2. 海南省中醫(yī)院，海南 ?？?570000)

潰瘍性結腸炎是一類病因尚未明確的發(fā)生于直腸和結腸部位的慢性非特異性炎性病變，病變范圍主要局限于大腸黏膜及其下層，也可延伸至全直腸及末端回腸。本病在臨床上主要表現(xiàn)為黏液膿血便、腹瀉、腹痛等，1/4以上的患者還會出現(xiàn)皮膚損害、周圍關節(jié)炎、肝功能異常等腸外癥狀，甚至會演變成腸穿孔、腸出血、腸癌等嚴重疾病。既往臨床治療潰瘍性結腸炎的目標主要是誘導癥狀緩解并維持治療，近些年來逐漸轉變?yōu)榇龠M腸黏膜愈合，降低手術率，減少惡變風險，積極預防并發(fā)癥，提高患者生活質量[1]。當前西醫(yī)治療潰瘍性結腸炎以氨基水楊酸制劑為主，若病情控制不佳則聯(lián)合糖皮質激素或免疫抑制劑，雖能緩解臨床癥狀，但需長期服用以維持治療，大大加重了肝腎負擔，且停藥后病情極易復發(fā)。中醫(yī)藥治療潰瘍性結腸炎具有獨特的優(yōu)勢，基礎研究證實，中藥復方、中藥成分或單味中藥具有抗自由基損傷、調節(jié)腸道免疫力、抗炎、抑制血液高凝狀態(tài)以及保護腸黏膜屏障功能等作用[2]。鑒于潰瘍性結腸炎病因復雜、病程綿長、臨床易復發(fā)及治療難度大等特點，采用中西醫(yī)結合治療在提高臨床療效、維持長期緩解、減輕毒副作用及降低復發(fā)率等方面能夠取得更顯著的效果。本研究以中醫(yī)辨證治療思想為指導，觀察了自擬愈腸止痢方聯(lián)合常規(guī)西藥治療潰瘍性結腸炎的臨床療效，并嘗試探討可能的作用機制，為臨床后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標準 西醫(yī)診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018 年·北京)》[3]中潰瘍性結腸炎規(guī)定：①臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)作的黏液膿血便、腹瀉、腹痛、里急后重，病程在4～6周以上，可出現(xiàn)不同程度的腸外癥狀；②結腸鏡檢查可見病變由直腸開始，呈現(xiàn)彌漫性和連續(xù)性的分布；③若有存疑，可進一步結合病理組織學檢查。中醫(yī)診斷符合《潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診療共識意見(2017 年)》[4]，辨證為大腸濕熱證：主癥為黏液膿血便，持續(xù)發(fā)作的腹瀉伴腹痛，里急后重；次癥為口苦，口干，身熱不揚，肛門灼熱，小便赤短；舌質紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.2納入標準 符合上述潰瘍性結腸炎西醫(yī)診斷標準和“大腸濕熱證”中醫(yī)辨證標準，年齡18～70周歲，潰瘍性結腸炎處于活動期，病情分級為輕度和中度，Sutherland疾病活動指數(shù)(DAI)評分3～10分，患者均簽署知情同意書。

1.3排除標準 潰瘍性結腸炎活動期病情分級為重度患者，急性爆發(fā)型潰瘍性結腸炎及潰瘍性結腸炎處于緩解期患者，合并感染性腸道疾病者，合并腸道局部狹窄、腸梗阻、腸穿孔、腸癌等腸道疾病者，合并心腦肺功能異常、肝腎功能障礙、凝血系統(tǒng)疾患及造血系統(tǒng)疾病患者，對本研究用藥存在變態(tài)反應者，妊娠期婦女、哺乳期婦女及精神病患者。

1.4一般資料 選擇2019年6月—2020年5月?？谑兄嗅t(yī)院及海南省中醫(yī)院收治的活動期潰瘍性結腸炎患者82例，隨機將入選患者分為2組：觀察組41例，男26例，女15例；年齡19～68(40.2±6.3)歲；病程(3.3±0.6)年(8個月～7年)；病情分級：輕度18例，中度23例；病灶：左半結腸26例，直腸9例，全結腸6例。對照組41例，男28例，女13例；年齡21～67(40.5±6.1)歲；病程(3.2±0.5)年(6個月～7年)；病情分級：輕度17例，中度24例；病灶：左半結腸27例，直腸10例，全結腸4例。2組患者上述一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會的審核。

1.5治療方法 2組入院后均積極糾正水電解質紊亂和酸堿失衡，戒煙戒酒，禁止食用辛辣刺激食品，改善營養(yǎng)狀態(tài)。對照組給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148，規(guī)格：0.25 g)治療，每次口服1.0 g，每日4次。觀察組在美沙拉嗪治療同時，給予自擬愈腸止痢方治療，藥物組成：白術、赤石脂各20 g，白頭翁、黃芩、馬齒莧、椿根皮各15 g，黃柏、黃連各10 g。每日1劑，每劑水煎400 mL，分早晚兩次溫服，根據(jù)每次隨訪病情變化適當加減用藥。2組治療時間均為4周。

1.6觀察指標

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定的中醫(yī)癥狀積分標準對患者治療前后膿血便、腹瀉腹痛等癥狀進行量化評分，按照癥狀由輕至重分別記0～3分，以0分為無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀。

1.6.2DAI評分 根據(jù)《潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診療共識》[6]制定的DAI評分標準對患者腹瀉、便血、黏膜表現(xiàn)及醫(yī)師評估病情等疾病進展狀況進行評估，以正?；驘o癥狀記0 分，輕度癥狀記1分，中度癥狀記2分，重度癥狀記3分。

1.6.3腸鏡病理評估 采用Baron 評分評估患者治療前后腸鏡檢查結果，以腸黏膜血管紋理清晰、未出現(xiàn)接觸性出血或自發(fā)性出血記0分，以腸黏膜存在病理性損傷但未見出血點記1分，以腸黏膜伴有自發(fā)性出血和重度接觸性出血記2分，以腸道黏膜存在明顯潰瘍和自發(fā)性出血記3分。

1.6.4黏膜愈合狀況 采用Geboes指數(shù)對患者黏膜愈合狀況進行評估，以上皮結構無明顯變化記0分，上皮結構出現(xiàn)慢性炎性細胞浸潤記1分，上皮結構的中性或和嗜酸性細胞出現(xiàn)明顯增多記2分，上皮層結構中性粒細胞增多，發(fā)生隱窩受累記3分，上皮層結構出現(xiàn)粒細胞浸潤，隱窩出現(xiàn)明顯減少或破壞記4分，上皮結構出現(xiàn)糜爛或潰瘍記5分。

1.6.5腸黏膜屏障功能指標 采集患者治療前后空腹外周靜脈血5 mL，經離心等相關處理后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清二胺氧化酶水平，使用分光光度計檢測血清D-乳酸水平，使用恒溫酶標儀檢測血清細菌內毒素水平，以上檢測均由專業(yè)醫(yī)師按照操作說明書嚴格進行。

1.6.6臨床療效 參照文獻[7]制定療效標準，以患者治療后臨床癥狀完全消除，腸鏡復查顯示黏膜病變大部分消失，主要癥狀和腸黏膜病變活動指數(shù)總分值減少95%以上為完全緩解；以患者治療后臨床主要癥狀顯著改善，腸鏡復查顯示黏膜病變顯著改善，主要癥狀和腸黏膜病變活動指數(shù)總分值減少70%～95%為顯效；以患者治療后臨床主要癥狀和腸鏡復查顯示黏膜病變有改善，主要癥狀及腸黏膜病變活動指數(shù)總分減少30%～70%為有效；以患者治療后臨床癥狀、內鏡復檢均無改善，甚至出現(xiàn)加重，主要癥狀和腸黏膜病變活動指數(shù)總分值減少不足30%為無效。完全緩解+ 顯效+ 有效=總有效。

1.6.7藥物安全性 觀察患者治療前后三大常規(guī)(血、尿、便常規(guī))、肝功能、腎功能、血壓、心電圖的變化情況，并記錄用藥期間不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分和DAI評分比較與治療前比較，治療后2組中醫(yī)癥狀積分和DAI評分均明顯降低(P均<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組中醫(yī)癥狀積分和DAI評分降低更為明顯(P均<0.05)。見表1。

表1 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后中醫(yī)癥狀積分和DAI評分比較 分)

2.22組治療前后腸鏡病理和黏膜愈合狀況比較與治療前比較，治療后2組Banon評分和Geboes 指數(shù)評分均明顯降低(P均<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組Banon評分和Geboes 指數(shù)評分降低更為明顯(P均<0.05)。見表2。

表2 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后腸鏡病理和黏膜愈合狀況比較分)

2.32組患者腸屏障功能指標比較 與治療前比較， 2 組治療后二胺氧化酶、D-乳酸、細菌內毒素水平均明顯降低(P均<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組二胺氧化酶、D-乳酸、細菌內毒素水平降低更為明顯(P均<0.05)。見表3。

表3 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后腸黏膜屏蔽功能指標比較

2.42組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組潰瘍性結腸炎患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.52組藥物治療安全性比較 2組治療前后三大常規(guī)(血、尿、便常規(guī))、肝功能、腎功能、血壓、心電圖均無異常變化，用藥期間也未出現(xiàn)嚴重不良反應事件。

3 討 論

潰瘍性結腸炎病因十分復雜，現(xiàn)代醫(yī)學研究認為其是在遺傳、免疫、心理、環(huán)境等多種因素的共同作用影響下，導致免疫系統(tǒng)功能和神經內分泌系統(tǒng)功能失調，進而損傷腸黏膜屏障功能，引起腸黏膜潰瘍而發(fā)病[8]。正常生理狀態(tài)下，腸黏膜屏障能夠有效防御外界致病菌侵犯腸道，但當腸黏膜屏障受損后，外界致病物質和腸道內菌群透過腸黏膜移至腸黏膜上皮組織中，引起腸道炎癥損傷，形成局部潰瘍，可見腸黏膜屏障損傷是導致潰瘍性結腸炎發(fā)生的重要病理機制。D-乳酸是腸道細菌的代謝物，腸屏障功能完好無損時，D-乳酸與腸道細菌內毒素無法進入血液中，但當腸黏膜受損后，腸道通透性增高，腸道內D-乳酸和細菌內毒素大量釋放入血，導致血液中二者水平顯著升高。二胺氧化酶是一種細胞內酶，主要存在于小腸黏膜及腸道纖毛上皮細胞中，在腸黏膜屏障的保護作用下，血液中二胺氧化酶水平較低，但當腸黏膜受到損傷后，血液中二胺氧化酶表達水平會出現(xiàn)明顯升高[9]。劉海等[10]研究表明，血液中D-乳酸、二胺氧化酶及細菌內毒素水平變化與腸黏膜病理改變有著密切的聯(lián)系，檢測這三項指標有助于判斷腸黏膜屏障功能受損情況。

美沙拉嗪是目前西醫(yī)治療潰瘍性結腸炎的一線藥物，其能夠有效緩解黏液膿血便、腹瀉、腹痛等局部癥狀，同時該藥物具有一定的抗炎活性，能夠抑制炎性物質對腸黏膜的侵害，促進腸黏膜屏障功能恢復，但美沙拉嗪需長期服用以維持長期緩解，易損傷患者肝腎功能。

潰瘍性結腸炎表現(xiàn)出的黏液膿血便、腹痛、反復腹瀉等癥狀可歸屬中醫(yī)“休息痢”“久痢”“腸癖”范疇。其主要病因是感受外邪(主要指濕熱之邪)，導致臟腑氣血陰陽失和，濕熱壅滯腸道，與氣血搏結，導致腸道脂膜受損，血敗肉腐化為膿血，內潰成瘍，形成潰瘍性結腸炎。本病屬腸道病變，與胃脾關系密切，脾虛為本，濕熱為標，本虛與標實纏綿反復，導致疾病難愈。本研究筆者根據(jù)潰瘍性結腸炎的病機特點，以健脾燥濕、清熱解毒為主要原則，并結合本病活動期膿血便的特點輔以生肌止血，自擬愈腸止痢湯。方中白頭翁為君藥，其性味寒、苦，能有效清除壅滯于腸道內的濕熱之毒。黃柏、黃芩、黃連、馬齒莧、椿根皮用作臣藥，黃柏、黃芩、黃連均屬苦寒之藥，苦可燥濕，寒可清熱，三藥合用，能顯著增強清熱燥濕、解毒瀉火之功。其中黃連、黃柏與君藥白頭翁是白頭翁湯的重要組成，該方劑是中醫(yī)清熱劑的代表，有解毒清熱、涼血止痢之效。椿根皮清熱燥濕、止血止瀉；馬齒莧解毒清熱、止血涼血，是中醫(yī)治痢疾的要藥。白術、赤石脂用作佐使，白術健脾益氣、利水燥濕；赤石脂澀腸固脫、生肌斂瘡，常用于大便帶血、久痢久瀉之病證。全方共奏健脾燥濕、清熱解毒、生肌止血之功，標本兼顧，攻補并用，能夠抑制病情發(fā)展，促進疾病向愈?，F(xiàn)代藥理學研究表明，白頭翁中三萜皂苷成分對腸道中的病毒和大腸桿菌具有明顯的抑制作用，另外白頭翁還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調節(jié)免疫力等作用[11]；黃連中小檗堿成分能有效抑制多種急性和慢性炎癥反應，對病毒性腸炎患者發(fā)熱、腹痛、嘔吐、腹瀉等多種癥狀具有緩解作用，另外黃連還具有廣泛的抑菌活性[12]；黃芩具有良好的抗炎、抑菌、抗病毒、解熱、止血、抗寄生蟲及雙向調節(jié)機體免疫力等活性[13]；椿根皮能夠通過解熱、抑菌、抗炎、抗病毒等機制對結腸炎發(fā)揮治療作用[14]；馬齒莧對大腸桿菌和痢疾桿菌具有良好的抑制作用，其還有顯著的抗炎和免疫調節(jié)作用，能夠提高腸道免疫功能，減輕炎癥反應[15]。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者中醫(yī)癥狀積分、DAI評分、Banon評分、Geboes 指數(shù)評分及血清二胺氧化酶、D-乳酸、細菌內毒素水平改善程度均明顯優(yōu)于對照組，且治療總有效率明顯高于對照組，2組均未見明顯不良反應。提示自擬愈腸止痢湯聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度活動期潰瘍性結腸炎療效確切，能夠促進腸黏膜愈合，有助于延緩疾病進展，治療機制可能與保護腸黏膜屏障功能有關。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。