防己地黃湯對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病活動(dòng)及早期軟骨破壞標(biāo)志物的影響

萬彬彬，胡剛明，何 浩

(1. 武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430022;2. 漢川市人民醫(yī)院/武漢大學(xué)人民醫(yī)院漢川醫(yī)院，湖北 漢川 431600)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯娜硇宰陨砻庖呒膊。躁P(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞以及受累關(guān)節(jié)局部骨丟失為主要特征[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多見于中老年人群，女性尤為好發(fā)，病程較長，以關(guān)節(jié)滑膜和外周關(guān)節(jié)炎癥為主要病理改變，可破壞關(guān)節(jié)部位骨、軟骨，誘發(fā)關(guān)節(jié)功能障礙，隨著病變發(fā)展以及反復(fù)發(fā)作可波及全身各個(gè)器官和系統(tǒng)，導(dǎo)致全身性的骨質(zhì)疏松發(fā)生，具有極高致殘率[2]。臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要以藥物治療為主，可選擇藥物也較多，包含免疫抑制劑、非類固醇類以及非甾體類等，均有一定消炎鎮(zhèn)痛作用，但單純通過西醫(yī)西藥治療往往達(dá)不到滿意效果，易反復(fù)發(fā)作，且長期用藥會(huì)誘發(fā)肝腎功能損傷。中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有獨(dú)特優(yōu)勢，本研究將中藥防己地黃湯應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期和活動(dòng)期治療中，并與常規(guī)治療進(jìn)行對(duì)比，以為該方劑的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合《類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病期分類標(biāo)準(zhǔn)和功能分類標(biāo)準(zhǔn)》[3]相關(guān)診斷：每天晨僵持續(xù)時(shí)間在1 h以上，病程超過6周；3個(gè)及以上關(guān)節(jié)腫脹持續(xù)6周以上；掌、近側(cè)指、腕關(guān)節(jié)腫脹超過6周；對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫超過6周；X射線片可見手部有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)改變(骨質(zhì)疏松、糜爛、關(guān)節(jié)間隙狹窄)；類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；類風(fēng)濕因子檢測陽性。符合上述4項(xiàng)則可做出明確診斷。②參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]同時(shí)結(jié)合患者自身表現(xiàn)臨床辨證為脾虛濕盛型，癥見畏寒怕冷，腫脹灼熱，關(guān)節(jié)僵脹，便溏，納差乏力，舌苔厚膩，脈弦數(shù)等。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75歲；③均處于病變?cè)缙谇覟榛顒?dòng)期；④其他生命體征平穩(wěn)，可耐受治療；⑤無研究治療禁忌證；⑥依從性好，能夠良好配合治療；⑦認(rèn)知語言功能正常；⑧患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因所致關(guān)節(jié)炎患者；②嚴(yán)重感染、惡性腫瘤者；③近1個(gè)月應(yīng)用研究相關(guān)中藥制劑、激素等藥物者；④妊娠、哺乳期女性患者；⑤精神系統(tǒng)疾患或是家族遺傳史者；⑥較嚴(yán)重心肝脾肺腎等原發(fā)疾患者；⑦不能接受或不能積極配合治療者；⑧治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響者。

1.4一般資料 選取2018年11月—2020年4月在漢川市人民醫(yī)院治療的126例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)平行分組法將其分為2組：對(duì)照組63例，男22例，女41例；年齡29～74(54.3±5.1)歲；病程0.4～3(1.1±0.1)年。觀察組63例，男24例，女39例；年齡28～72(55.5±4.7)歲；病程0.5～3(1.0±0.2)年。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法

1.5.1對(duì)照組 患者給予塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120063，規(guī)格：0.2 g/粒)口服，0.2 g/次，1次/d；來氟米特片(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000550，規(guī)格：10 mg/片)口服，20 mg/次，1次/d。治療4周為1個(gè)療程。

1.5.2觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用中藥防己地黃湯治療，湯劑組方：防己15 g、桂枝9 g、防風(fēng)9 g、生地15 g、甘草9 g，上述諸藥水煎服，1劑/d，分早晚溫服。治療4周為1個(gè)療程。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1疾病活動(dòng)情況 記錄2組患者治療前后雙手近端腕、指間、掌指、肘、肩、膝等部位28關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)和壓痛數(shù)(TJC)，計(jì)算疾病活動(dòng)指數(shù)(DAS28)，所得分?jǐn)?shù)越高則病情越嚴(yán)重。DAS28=(0.56×√TJC+0.28×√SJC+0.7×lnESR)×1.08+0.16。

1.6.2癥狀評(píng)分 觀察2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、便溏、畏寒怕冷變化情況，按病情嚴(yán)重程度由輕至重計(jì)分。

1.6.3軟骨標(biāo)志物水平 抽取2組患者治療前后晨起靜脈血，應(yīng)用ELISA法對(duì)血清軟骨寡聚蛋白(COMP)進(jìn)行檢測，應(yīng)用放射免疫法對(duì)血清分泌型糖蛋白-3α(Wnt-3α)、骨形成蛋白-2(BMP-2)、β-鏈蛋白(β-catenin)進(jìn)行檢測。

1.6.4ESR、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平 治療前后分別應(yīng)用魏氏法、免疫比濁法檢測2組患者ESR、CRP水平。

1.6.5臨床療效 參考《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[5]對(duì)治療后療效進(jìn)行評(píng)估，完全控制：癥狀體征基本消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測達(dá)到正常水平；顯效：癥狀體征顯著改善，關(guān)節(jié)功能趨于正常，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平顯著改善但未能恢復(fù)正常；有效：癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)功能有進(jìn)步，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平有所改善；無效：癥狀體征以及關(guān)節(jié)功能未有改變甚至加重，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平也無明顯變化?？傆行?(完全控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后DAS28及中醫(yī)癥狀評(píng)分 治療前2組DAS28及中醫(yī)癥狀評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組DAS28及中醫(yī)癥狀評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后DAS28及中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

2.22組治療前后軟骨標(biāo)志物比較 治療前2組COMP、Wnt-3α、BMP-2、β-catenin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組各檢測指標(biāo)水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后軟骨標(biāo)志物COMP、Wnt-3α、BMP-2、β-catenin水平比較

組別例數(shù)BMP-2/(ng/mL)治療前治療4周后tPβ-catenin/(ng/mL)治療前治療4周后tP對(duì)照組631.82±0.521.44±0.413.524<0.052.03±0.381.61±0.253.412<0.05觀察組631.87±0.400.73±0.574.216<0.052.06±0.461.18±0.464.736<0.05t0.1653.3490.3563.312P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.32組治療前后ESR、CRP比較 治療前2組ESR、CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組ESR、CRP水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后ESR、CRP水平比較

2.42組臨床療效比較 觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療4周后療效比較 例(%)

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種對(duì)人體造成嚴(yán)重危害的慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，發(fā)生率可達(dá)到3%～4%，任何年齡段可見，以40歲以上群體為主。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展慢，病程長，病變可累及全身，主要對(duì)骨和關(guān)節(jié)造成損傷，發(fā)作期關(guān)節(jié)腫脹明顯，伴隨劇烈疼痛，病變發(fā)生后2年內(nèi)即有不可逆關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)破壞發(fā)生，具有極高致殘率，這也是導(dǎo)致我國勞動(dòng)力喪失的主要原因之一[6]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因不明，與遺傳、感染、免疫等多種因素相關(guān)，目前普遍得到認(rèn)可的說法是受到自身免疫功能紊亂影響，滑膜及其周圍血液中T淋巴細(xì)胞含量下降，滑膜積液中膠原酶、蛋白酶含量增加，誘發(fā)慢性滑膜炎發(fā)生，滑膜充血水腫，血管翳侵襲覆蓋關(guān)節(jié)軟骨，致使關(guān)節(jié)軟骨營養(yǎng)供給受到阻礙，軟骨不斷變性溶解，繼而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[7]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病變過程有多種細(xì)胞因子參與，COMP是極為重要的軟骨代謝標(biāo)志物，可在韌帶、滑膜、半月板等組織中表達(dá)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生早期，COMP大量釋放進(jìn)入血液，同時(shí)激活補(bǔ)體途徑，加劇炎癥過程，COMP可敏感反映軟骨、骨的降解破壞程度和炎癥程度[8-9]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)侵蝕的出現(xiàn)與破骨加強(qiáng)、成骨抑制密切相關(guān)，β-catenin是這一過程中極為重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子，隨著其水平的異常升高可促進(jìn)骨質(zhì)吸收，加劇骨質(zhì)破壞，對(duì)骨質(zhì)重建造成干擾；BMP-2水平和成骨速率呈負(fù)相關(guān)[10-11]。ESR能夠反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)性以及嚴(yán)重程度，CRP則是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥過程中的急性期蛋白，其水平的升高波動(dòng)能反映出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)狀態(tài)[12]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病變機(jī)制仍未明確，這也給臨床病因?qū)W靶向治療增加很大難度，目前尚無特效療法，多是采用綜合對(duì)癥治療。塞來昔布作為選擇性抑制劑的一種，是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥物，其能夠選擇性抑制環(huán)氧酶-2(COX-2)，阻止炎性前列腺素類物質(zhì)生成，從而發(fā)揮減輕關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)腫痛作用；除此之外，塞來昔布還能抑制間充質(zhì)溶解素在關(guān)節(jié)液中的表達(dá)，從而抑制軟骨細(xì)胞降解，直接對(duì)關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生保護(hù)作用。相較于其他類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物，塞來昔布在抑制COX-2發(fā)揮治療作用的同時(shí)不會(huì)干擾COX-1正常生理過程，很大程度上減輕了對(duì)胃腸道的不良刺激。但塞來昔布中含有磺胺類藥物結(jié)構(gòu)，在控制疾病進(jìn)展的同時(shí)可誘發(fā)剝脫性皮炎、丘疹、多形性紅斑等極為嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，部分患者還出現(xiàn)面部水腫、肝損害等不良反應(yīng)，甚至需要入院治療，這對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)后造成嚴(yán)重不良影響。鑒于這些問題的存在，傳統(tǒng)中醫(yī)療法逐漸進(jìn)入人們的視野并得到廣泛重視。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)將其歸于“痹證”范疇，認(rèn)為風(fēng)寒濕邪是其發(fā)病外因，正氣虛弱是其病變內(nèi)因，本病邪氣雜至，侵襲經(jīng)絡(luò)，于關(guān)節(jié)部位留滯，壅熱化瘀，寒濕熱瘀互結(jié)，長此以往耗傷氣血，運(yùn)行痹阻，致使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生，因此治療應(yīng)祛風(fēng)散寒、化瘀通絡(luò)、清熱化痰相互兼顧[13-14]。防己地黃湯最早記載于《金匱要略》，是滋陰涼血、祛風(fēng)通絡(luò)常用方劑，方中生地入血分，具有涼血養(yǎng)血、化瘀通絡(luò)效果，桂枝入氣分，可溫通經(jīng)脈，散寒止痛，兩者配伍應(yīng)用可有效宣通氣血之痹阻；防風(fēng)具有祛風(fēng)勝濕、宣痹止痛作用，其與生地配伍祛風(fēng)活血兼顧，可達(dá)到祛風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅的目的；防己有利濕清熱以及祛風(fēng)通絡(luò)作用，配合桂枝可除散寒中之濕；甘草則主要發(fā)揮調(diào)和諸藥作用。方中諸藥合用，共同發(fā)揮祛風(fēng)清熱、養(yǎng)血化瘀、宣痹止痛、除濕散寒等功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，防己地黃湯經(jīng)煎煮后，所含有效成分能個(gè)改善機(jī)體免疫功能，拮抗關(guān)節(jié)部位炎性細(xì)胞浸潤，抑制纖維蛋白局部聚集，改善關(guān)節(jié)周圍血氧供應(yīng)及營養(yǎng)狀態(tài)，延緩關(guān)節(jié)軟骨吸收進(jìn)程同時(shí)有助于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)進(jìn)程[15]。

本次研究結(jié)果顯示，治療后2組DAS28評(píng)分、COMP、Wnt-3α、BMP-2、β-catenin、ESR、CRP水平均明顯降低，觀察組治療后各指標(biāo)下降幅度均明顯高于對(duì)照組；觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組。說明防己地黃湯能夠抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應(yīng)，降低疾病活動(dòng)度以及軟骨破壞標(biāo)志物水平，有利于控制病情進(jìn)展，是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。