隱匿性結核對于輔助生育的潛在風險

唐春艷，鄧姍

(1.北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院，北京 101300；2.中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院婦產科，國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例摘要

患者M，女，44歲，G5P0，因“繼發(fā)不孕1年余，不良孕產史5次”就診于北京協和醫(yī)院。

平素月經規(guī)律，6～8 d/26～30 d，量中，痛經視覺模擬評分(VAS)=3～4分，無需服藥；丈夫精液參數正常。自2016～2019年(40～43歲年間)自然妊娠5次，其中3次胚胎停育(兩次有胎心)、2次生化妊娠，絨毛染色體未見異常；夫妻雙方染色體正常。2019年11月(當時43周歲)因繼發(fā)不孕于我院生殖中心行IVF，獲卵2個，新鮮胚胎移植未孕，無凍胚。助孕前評估早卵泡期FSH 10.83 U/L、E290.29 pmol/L、AMH 0.82 ng/ml；基礎體溫(BBT)雙相，超聲監(jiān)測有排卵；造影術提示雙輸卵管通暢；子宮多發(fā)肌瘤，最大1.3 cm×1.1 cm。擬行宮腹腔鏡手術。

既往史：2014年行宮腔鏡下子宮內膜息肉電切術。2015年曾因不孕行宮腹腔鏡檢查+通液+子宮肌瘤剔除+盆腔粘連松解術+宮腔息肉切除術，術中見盆腔廣泛膜狀粘連，左側輸卵管通暢，右側自根部不通，加壓亦未見美蘭溢出。2015年發(fā)現亞臨床甲狀腺功能減退，現每天口服優(yōu)甲樂半片，定期復查甲狀腺功能正常。

入院后根據患者監(jiān)測的BBT普遍偏高，多次超過37.2℃(圖1)，懷疑有結核感染，追問病史陰性；完善結核菌素試驗(PPD)硬結20 mm×20 mm，無水泡；C反應蛋白(超敏)17.30 mg/L(正常值小于3 mg/L)；結核感染T細胞檢測(T-SPOT.TB)ESAT-6 1148 SFC/106MC(正常范圍<24)、CFP-10 1 384 SFC/106MC(正常范圍<24)；TB細胞亞群CD4/CD8 0.86(正常值0.95～2.13)；血沉(ESR)18 mm/h，降鈣素(PCT)<1.5 pg/ml。子宮內膜活檢熒光法抗酸染色陰性，(子宮內膜)結核分枝桿菌復合群DNA陰性，非結核分枝桿菌復合群DNA陰性，分枝桿菌培養(yǎng)陰性，結核分枝桿菌培養(yǎng)陰性(45 d)?？紤]結核感染暫緩宮腹腔鏡手術出院。

監(jiān)測4個周期。無論有無雙相改變，基礎體溫普遍偏高，增殖期在36.6℃上下，黃體期最高可達到37.6℃

院外隨診：近兩個月因發(fā)現左肺上葉磨玻璃影結節(jié)，多次復查肺CT，結節(jié)6～8 mm，內可見小血管包繞征，惡性不除外，建議觀察隨診。同時可見肝內、脾臟邊緣、腸間及子宮周圍點條狀高密度影，考慮為散在鈣化灶。經多科、多院就診，考慮結核菌感染，但病灶位置不明確，雖屬隱匿性結核，但均建議行抗癆治療?；颊呱髲娏?，年齡較大、卵巢儲備功能亦不佳，希望暫緩抗結核治療，而能盡早取卵。

病例警示

一、結核對輔助生育患者影響的現有證據

1996年一篇回顧性病例對照研究表明[1]，同樣是輸卵管因素行IVF-ET，24例生殖道結核患者總計44個IVF-ET周期的妊娠結局與274例對照組相比，月經周期第3天的FSH水平更高(11.6 vs.7.7 U/L，P<0.001)，E2峰值更低(3 126.84 vs.4 187.47 pmol/L，P<0.05)，而需要刺激的天數更長(10.3 vs.7.5 d，P<0.01)，獲卵數(5.8 vs.7.7)和可移植的胚胎數(2.0 vs.2.9)更少，最終臨床妊娠率更低(9.1% vs.21.3%)，而自然流產率更高(75% vs.19.2%)。這些結果提示因生殖道結核導致輸卵管性不孕患者即便沒有顯性的臨床癥狀，仍然屬于IVF-ET中預后相對不良的一組人群。

而顯性的臨床結核最常累及肺臟，表現為發(fā)熱(可為高熱，弛張熱或低熱)和咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀，實驗室可通過血常規(guī)、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、結核菌素純化蛋白衍生物(PPD)、T-SPOT.TB、抗酸染色、分枝桿菌培養(yǎng)、胸部CT等予以排查?；顒有越Y核對已妊娠的孕婦影響較大，多導致流產。

2015年，盛京醫(yī)院對其生殖中心16 625例IVF-ET病例進行回顧性分析，其中7 481例成功受孕，在這些孕婦中有6名患者在妊娠早-中期并發(fā)粟粒性肺結核[2]，其中5例自然流產、1例人工流產。此6例患者平均年齡32.2歲(29～39歲)，不孕時間3～14年，IVF-ET前均為雙側輸卵管阻塞。粟粒性結核的發(fā)病孕周為5～26周，發(fā)病至確診時間10～32 d，平均15.3 d。以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，其次為進行性加重腹瀉、咳嗽和黃痰，出血或盜汗，無陰道出血和頭痛。雙肺可聞及濕羅音。血氣分析顯示4例低氧血癥、2例呼吸衰竭；3例血常規(guī)顯示白細胞計數升高，而6例均顯示中性粒細胞百分比升高，5例血紅蛋白水平略有下降；ESR、CRP、肺炎支原體(MP)抗體滴度升高；PPD和痰液的耐酸涂片試驗均為陰性；1例痰中結核球蛋白聚合酶鏈反應陽性；2例T-SPOT.TB陽性。所有患者肺CT均顯示彌漫性粟粒樣浸潤，大小均勻，分布廣泛。1例患者頭痛經腰椎穿刺腦脊液確診為結核性腦膜炎。

浙江醫(yī)學院也報道了6例類似的病例[3]：6例患者中原發(fā)性不孕5例、繼發(fā)性不孕1例，年齡27～37歲，不孕時間1～11年；l例既往有結核性胸膜炎，l例腹腔鏡手術診斷盆腔結核；3例進行腹腔鏡或開腹手術，術中見盆腔粘連，分離粘連并行輸卵管整形術。子宮輸卵管碘油造影(HSG)均提示輸卵管阻塞。急性肺結核4例發(fā)生于促排卵胚胎移植周期，2例發(fā)生于凍融胚胎移植周期。移植后42～62 d(平均53.2 d)以程度不同的低熱為首發(fā)癥狀，繼而發(fā)展為高熱或弛張熱，伴有輕微咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀。6例的血常規(guī)均正常，ESR僅2例升高，PPD試驗l例陰性。胸部X線檢查均顯示雙肺粟粒狀病灶或片狀高密度影，l例在發(fā)病7 d時未見X線胸片異常，1周后復查發(fā)現粟粒性肺結核。此組患者從發(fā)病到確診時間為13～32 d，平均9.7 d，其中1例因拒絕X線檢查而延遲至發(fā)病后32 d才得以診斷。全部患者均自然流產。

二、妊娠對結核病的負面影響

人體免疫是一個復雜的、相互作用的反應系統，可分為非特異性和特異性機制。在妊娠期間，非特異性免疫機制增強，而某些免疫機制被抑制，以維持對胎兒同種異體移植物的耐受性，同時保留先天性和適應性免疫機制，以保護機體免受病原微生物的侵害。妊娠期間T細胞功能下降，包括T細胞數量減少、輔助細胞比率的變化和天然CD4+T細胞產生輔助性T細胞1(Th1)和輔助性T細胞2(Th2)型細胞因子的能力降低，進而使孕婦容易被結核感染或潛伏的結核重新被激活。

促排卵和胚胎移植后，體內雌激素水平是非孕期雌激素的30～50倍，孕激素水平也數倍甚至數十倍升高，而雌激素有利于結核分枝桿菌繁殖。體外實驗結果表明，雌、孕激素以劑量依賴方式對T淋巴細胞有直接抑制作用，并誘導淋巴細胞凋亡。由于高水平的雌、孕激素會抑制細胞免疫，因此IVF-ET后高水平的激素內環(huán)境可能是促使?jié)撛诮Y核進展的因素之一。已有研究表明，孕婦結核病發(fā)生率是非孕婦的3倍，妊娠或分娩會增加結核活動危險，也可以誘導粟粒性肺結核。妊娠后體內的激素水平升高，包括HCG的升高也可抑制淋巴細胞免疫功能，使孕婦免疫力下降，造成其對結核桿菌易感或使體內潛伏病灶復發(fā)，同時妊娠期血容量從6～8周開始逐漸增加30%～45%，各臟器血液灌注量增多，微血管通透性增加，該生理變化有利于結核分枝桿菌進入血液發(fā)生血行播散[3]。

生殖器結核是世界范圍內不孕的非少見原因，尤其是在發(fā)展中國家。文獻報道自2005年世界衛(wèi)生組織(WHO)報告了超過500萬新的肺結核病例，90%以上的病例來自發(fā)展中國家[4]。我國是世界上人口最多的發(fā)展中國家，結核病的防控意識不容松懈。隨著輔助生殖技術的普及，越來越多的不孕癥患者通過IVF-ET受孕，其中輸卵管不通的病例又占較大比例，可能均應視為篩查結核的高危人群。誠然，結核性輸卵管阻塞在輸卵管因素不孕中并不占多數，我們可以通過流行病學史的詢問，HSG影像學特征(如雙側不通，鉛絲、串珠樣改變)等予以初步鑒別，更準確地則是病原體的分離和腹腔鏡下的手術病理診斷，另外也可借助結核聚合酶鏈反應試驗(Xpert試驗)以及T-SPOT.TB等檢測方法予以排查。從這一角度來說，不孕患者在施行輔助生育技術之前進行必要的腹腔鏡評估也是有益的。

結核菌的檢出率低，即便是已經發(fā)熱、出現呼吸道癥狀，且CT陽性的粟粒性肺結核病例，行纖維支氣管鏡肺泡灌洗液(BALF)也不一定能發(fā)現抗酸桿菌，結核分枝桿菌的培養(yǎng)可能需要近一個月才能有陽性結果，說明診斷還是存在困難。而生殖道結核往往更加隱匿，如本文討論的病例，除BBT偏高外，無其他癥狀和體征，從強烈的生育需求角度，急于再次取卵。而經過此次文獻學習，我們認識到先診斷和治療結核的重要性，否則在妊娠期間發(fā)生流產、結核的傳播及復發(fā)則更事與愿違、得不償失了。