谷氨酸脫氫酶在肺癌靶向治療中早期預(yù)測肝損傷的作用

黃暉

（宜春市人民醫(yī)院北院全科醫(yī)學(xué)科，江西 宜春 336000）

肺癌多發(fā)于吸煙、長期接觸致癌因子或長期接觸污染空氣的患者，具有較高的發(fā)病率及死亡率，主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、胸悶或氣急等[1]。目前，臨床治療肺癌多以靶向治療為主，通過利用靶向藥物可抑制腫瘤生長，延長患者生存期，但由于該類藥物主要在肝臟內(nèi)代謝，長期進(jìn)行靶向治療，易使藥物堆積在肝臟內(nèi)從而引起肝損傷[2]。肺癌靶向治療患者發(fā)生肝損傷后，早期并無明顯癥狀，隨著疾病的發(fā)展，可引起急性肝衰竭，甚至危及患者生命安全，故早期檢測患者肝損傷尤為重要。谷氨酸脫氫酶（GLDH）主要存在于肝線粒體中，常被用于檢測病毒性肝炎、慢性肝炎及肝硬化，但應(yīng)用于癌癥治療中早期預(yù)測肝損傷的研究較少[3]?；诖?，本研究旨在探討GLDH在肺癌靶向治療中早期預(yù)測肝損傷的作用，為肝損傷患者的早期診斷及治療提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年1月就診于本院的80例肺癌靶向治療患者作為研究對象，其中男53例，女27例；年齡37～79歲，平均年齡（58.47±5.39）歲；體重指數(shù)（BMI）19～24 kg/m2，平均BMI（21.45±1.03）kg/m2。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬栽负炇鹬橥鈺?/p>

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）》[4]中肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；均接受靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；存在肝腎功能異常、心血管等系統(tǒng)障礙；合并可能影響血清腫瘤標(biāo)志物疾??；合并嚴(yán)重并發(fā)癥；合并凝血功能障礙。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療期間接受其他治療方式者；無法完成治療的患者；死亡或無法復(fù)查患者及時(shí)補(bǔ)充病例數(shù)。

1.3 方法 所有患者抽取晨起空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），采用速率法檢測GLDH活性，試劑盒均購自江蘇江萊生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作。參考范圍：ALT，0～40 U/L；AST，8～40 U/L；GLDH，0～8 U/L。肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《藥物性肝損傷診治指南》[5]：ALT≥5 ULN；ALT≥3 ULN且總膽紅素（TBil）≥2 ULN（ULN表示正常值上限）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用一般線性雙變量Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，繪制受試者工作曲線（ROC）得到GLDH預(yù)測DKA患者的曲線下面積（AUC），AUC＜0.5無價(jià)值，0.5～0.7預(yù)測價(jià)值較低，0.8～0.9預(yù)測價(jià)值中等，＞0.9預(yù)測價(jià)值高，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢測結(jié)果 80例肺癌患者中，肝損傷30例（37.50%），無肝損傷50例（62.50%）。

2.2 ALT、AST及GLDH水平 肝損傷組ALT、AST及GLDH水平均高于無肝損傷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組ALT、AST及GLDH水平比較（±s，U/L）

表1 兩組ALT、AST及GLDH水平比較（±s，U/L）

注：ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；GLDH，谷氨酸脫氫酶

組別肝損傷組（n=30）無肝損傷組（n=50）t值P值A(chǔ)LT 197.93±17.14 39.40±2.84 61.210 0.000 AST 193.65±18.57 41.25±2.35 57.508 0.000 GLDH 38.49±3.29 3.72±0.32 74.459 0.000

2.3 肝損傷患者ALT、AST及GLDH相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，ALT、AST、GLDH兩兩呈正相關(guān)（r＞0，P＜0.05），見表2。

表2 肝損傷患者ALT、AST及GLDH相關(guān)性

2.4 GLDH檢測肺癌靶向治療患者肝損傷的ROC曲線 繪制GLDH檢測肺癌靶向治療患者肝損傷的ROC曲線的AUC為0.910，95%CI：0.820～1.000，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.046，P=0.000，最佳閾值為2.50 U/L，敏感度為0.933，特異度為0.980，約登指數(shù)為0.913，GLDH檢測肝損傷的預(yù)測價(jià)值較高。ROC曲線見圖1。

圖1 GLDH檢測肺癌靶向治療患者肝損傷的ROC曲線圖

3 討論

肺癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床認(rèn)為主要與存在腫瘤家族史、長期吸入苯并芘含量及胡蘿卜素水平低等因素有關(guān)[6]。在肺癌靶向治療中，肝損傷是常見的不良反應(yīng)之一，患者在發(fā)生肝損傷后若未得到及時(shí)有效的治療，可出現(xiàn)肝功能惡化，影響患者抗腫瘤治療效果，甚至加重患者肺癌病情[7]。因此，早期預(yù)測肝損傷對肺癌患者的治療效果及改善預(yù)后具有重要意義。

ALT存在于人體各種組織、器官中，但以肝細(xì)胞中的線粒體較多，在整個(gè)肝臟酶的含量約為血液中含量的100倍，當(dāng)肝細(xì)胞遭到破壞時(shí)，ALT會大量釋放融入血液，導(dǎo)致血液中ALT水平升高[8]。AST主要分布在心肌中，正常情況下，血清中的AST含量較低，但當(dāng)相應(yīng)細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞膜通透性增加，胞漿內(nèi)的AST可釋放入血，導(dǎo)致其水平升高[9]。本研究結(jié)果顯示，肝損傷組ALT、AST水平均高于無肝損傷組（P＜0.05），表明通過檢測ALT、AST水平可有效預(yù)測肝損傷，但患者若存在骨骼肌損傷、心肌損傷，亦會導(dǎo)致ALT、AST水平升高，故在預(yù)測肝損傷中存在一定局限性。

GLDH主要存在于肝細(xì)胞的線粒體中，可催化谷氨酸脫氫、脫氨反應(yīng)，當(dāng)肝細(xì)胞壞死累及線粒體時(shí)，線粒體會釋放大量的GLDH，導(dǎo)致血清中GLDH含量升高，且不受其他組織損傷的影響，故通過檢測GLDH水平可反映線粒體受損程度，亦可反映肝損傷程度[10-11]。此外，GLDH的半衰期時(shí)間較長，在肝損傷時(shí)，其高水平維持時(shí)間較長，且作為肝線粒體特異性酶，在肝損傷時(shí)期水平升高較早，可作為早期診斷肝損傷的新型標(biāo)志物[12]。本研究結(jié)果顯示，肝損傷組GLDH水平高于無肝損傷組（P＜0.05），表明GLDH水平升高可有效反映患者肝損傷病情，進(jìn)一步分析肝損傷患者的ALT、AST、GLDH關(guān)系，兩兩呈正相關(guān)，可見其與肝損傷的發(fā)生息息相關(guān)。本研究繪制ROC曲線結(jié)果顯示，GLDH檢測肝損傷的ROC曲線的AUC為0.910，預(yù)測價(jià)值較高，進(jìn)一步體現(xiàn)GLDH是檢測肝損傷的重要指標(biāo)，其水平與肝損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

綜上所述，GLDH可有效預(yù)測肝損傷，早期檢測GLDH對肺癌靶向治療患者肝損傷的病情評估及預(yù)后判斷具有重要價(jià)值。