膀胱癌TURBT術(shù)后吉西他濱膀胱熱灌注的臨床應(yīng)用效果分析

張卓，張文圣，萬(wàn)濱，盧依剛，李勛鋼

（九江市第一人民醫(yī)院泌尿外一科，江西 九江 332000）

膀胱癌屬于泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率高，而行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）是治療該病的首選方式，手術(shù)效果理想，但疾病復(fù)發(fā)率、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率較高[1]。在TURBT術(shù)后為患者進(jìn)行吉西他濱常規(guī)膀胱灌注，能降低復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后，但疾病緩解率仍需提升[2]。體腔熱灌注化療是臨床新興的膀胱灌注方法，可將灌注液混合至化療藥物中，再進(jìn)行升溫，輸注至腫瘤病灶，最大限度發(fā)揮化療效果[3]。有研究指出[4]，通過(guò)吉西他濱膀胱熱灌注治療，能進(jìn)一步控制腫瘤，避免癌細(xì)胞復(fù)制、轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，患者預(yù)后較好。基于此，本研究旨在分析膀胱癌患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)術(shù)后吉西他濱膀胱熱灌注的臨床應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年1月本院收治的70例膀胱癌患者作為研究對(duì)象，均給予TURBT術(shù)治療，根據(jù)術(shù)后灌注方式的不同分為常規(guī)組和研究組，每組35例。常規(guī)組男18例，女17例；年齡43～76歲，平均（59.62±8.21）歲；腫瘤直徑1～4 cm，平均（2.11±0.24）cm。研究組男19例，女16例；年齡42～76歲，平均（59.21±8.07）歲；腫瘤直徑1～4 cm，平均（2.27±0.30）cm。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理活檢、膀胱鏡等檢查確診為膀胱癌者；患者均簽署知情同意書(shū)；病理分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，且臨床分期屬于Ta～T1期者；首次發(fā)病，預(yù)計(jì)生存期為3～5年者；可堅(jiān)持隨訪(fǎng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏者；合并肝、腎功能不全者；伴隨免疫系統(tǒng)疾病、血液疾病者；合并其他腫瘤者。

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行TURBT術(shù)治療，取截石位，根據(jù)患者的情況選擇合適的麻醉方式，麻醉起效后，切除膀胱腫瘤組織，直至深肌層，最后切除腫瘤組織外周范圍（2 cm內(nèi)）的膀胱黏膜，并用0.9%氯化鈉溶液清洗。

常規(guī)組術(shù)后給予吉西他濱常規(guī)膀胱灌注治療。手術(shù)結(jié)束24 h內(nèi)，用1 000 mg注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030105，規(guī)格：200 mg）+50 mL0.9%氯化鈉溶液灌注膀胱1次，將導(dǎo)尿管通過(guò)尿道插入膀胱中，再將吉西他濱混合液注入膀胱中，每隔1周灌注1次，共灌注6次；之后每隔2周灌注1次，共灌注6次；最后每隔1個(gè)月灌注1次，共灌注6次，每次灌注完需定時(shí)指導(dǎo)患者翻身，使西他濱完全覆蓋于膀胱黏膜上皮，1 h后再排出。

研究組術(shù)后給予45℃吉西他濱膀胱熱灌注治療?；颊咝g(shù)后第3天，進(jìn)行吉西他濱膀胱內(nèi)體腔熱灌注化療1次，將三腔導(dǎo)管（F18）經(jīng)尿道插入膀胱，在球囊內(nèi)先注入10 mL 0.9%氯化鈉溶液，然后固定尿管，清空膀胱，連接恒溫?zé)峁嘧⒅委焹x（西安明克斯，型號(hào)：HGGZ-102）的測(cè)溫多孔進(jìn)水管道和三腔導(dǎo)尿管的出水口；預(yù)熱4 000 mg的吉西他濱和500 mL 0.9%氯化鈉溶液，設(shè)定儀器溫度為45℃，當(dāng)溫度達(dá)到43℃時(shí)，將出水口關(guān)閉，另外兩腔分別連接儀器的灌注管和引流管；最后將管道間的側(cè)支循環(huán)通路關(guān)閉，使藥液流入膀胱，詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)尿意，一旦有尿意，則立刻開(kāi)放出水管，建立1個(gè)循環(huán)灌注，灌注時(shí)間為1 h，灌注時(shí)間與常規(guī)組相同。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①比較兩組治療前后血清前梯度蛋白2（AGR2）、血清可溶性細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1）水平。②比較兩組2年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)時(shí)間、疾病復(fù)發(fā)率、非原位復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。隨訪(fǎng)2年，每隔4個(gè)月檢查1次復(fù)發(fā)情況，取患者的膀胱黏膜上皮組織進(jìn)行病理檢查，若顯示有新病灶出現(xiàn)，則視為腫瘤復(fù)發(fā)；同時(shí)，為患者進(jìn)行B超、X線(xiàn)復(fù)查，查看癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況。不良反應(yīng)發(fā)生率，包括血尿、惡性嘔吐、膀胱刺激征、脫發(fā)、血小板下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后AGR2、sICAM-1水平及疾病復(fù)發(fā)時(shí)間比較 治療前，兩組血清AGR2、sICAM-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組血清AGR2、sICAM-1水平均低于治療前（P＜0.05），且研究組低于常規(guī)組（P＜0.05）。研究組疾病復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)于常規(guī)組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后AGR2、sICAM-1水平及疾病復(fù)發(fā)時(shí)間比較（±s）

表1 兩組治療前后AGR2、sICAM-1水平及疾病復(fù)發(fā)時(shí)間比較（±s）

注：AGR2，血清前梯度蛋白2；sICAM-1，血清可溶性細(xì)胞間粘附分子-1。與本組治療前比較，a P＜0.05

組別常規(guī)組（n=35）研究組（n=35）t值P值A(chǔ)GR2（ng/mL）治療前24.62±1.18 24.96±1.21 0.47＞0.05治療后13.52±1.02a 7.05±0.63a 12.36＜0.05 sICAM-1（ng/L）治療前199.85±17.26 203.21±17.96 0.59＞0.05治療后75.62±6.96a 42.81±5.36a 27.95＜0.05疾病復(fù)發(fā)時(shí)間（月）13.21±2.36 17.52±1.54 8.96＜0.05

2.2 兩組疾病復(fù)發(fā)率、非原位復(fù)發(fā)率比較 研究組疾病復(fù)發(fā)率、非原位復(fù)發(fā)率均低于常規(guī)組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組疾病復(fù)發(fā)率、非原位復(fù)發(fā)率比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

相關(guān)研究表明[5]，膀胱癌在我國(guó)泌尿系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高，且多數(shù)膀胱癌患者的病灶部位在膀胱黏膜上皮。該病患者會(huì)出現(xiàn)消瘦、血尿、腹部不適等臨床表現(xiàn)，隨著病情的發(fā)展，癌細(xì)胞易轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。因此，臨床尤為重視膀胱癌的近遠(yuǎn)期療效。TURBT術(shù)是治療膀胱癌最主要的方式，具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、痛苦小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，深受患者與醫(yī)師的青睞。但該手術(shù)并不能完全切除病灶組織，尤其是對(duì)于不典型增生或微小原位癌的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率更高。因此，TURBT術(shù)后，需為患者實(shí)施膀胱灌注化療，消除殘留細(xì)胞，防止疾病復(fù)發(fā)。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血清AGR2、sICAM-1水平低于常規(guī)組（P＜0.05）；研究組疾病復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)于常規(guī)組（P＜0.05），說(shuō)明TURBT術(shù)后實(shí)施吉西他濱膀胱熱灌注治療，能明顯降低膀胱癌患者的血清AGR2、sICAM-1水平，控制疾病復(fù)發(fā)。吉西他濱膀胱熱灌注是通過(guò)物理熱傳遞促使患者局部或全身溫度升高，利用腫瘤組織與正常組織間的溫度耐受力差異，殺滅、消除TURBT術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)，不影響機(jī)體正常細(xì)胞的生理功能[6]。AGR2是腫瘤中最重要的一種分泌蛋白，是正常細(xì)胞無(wú)法正常分泌的蛋白，不會(huì)與正常細(xì)胞表面結(jié)合，因此，AGR2水平可反映腫瘤細(xì)胞的活躍度，判斷疾病嚴(yán)重程度[7]。sICAM-1屬于免疫球蛋白超家族，既能與淋巴細(xì)胞上功能相關(guān)抗原1有效結(jié)合，又能干擾淋巴細(xì)胞殺滅、識(shí)別腫瘤細(xì)胞。吉西他濱屬于細(xì)胞周期一種非特異性的藥物，能有效阻滯M、S期細(xì)胞，并在膀胱熱灌注方式下，激活患者體內(nèi)的溶酶體，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失活，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，從而降低血清AGR2、sICAM-1水平，使細(xì)胞恢復(fù)正常功能[8]。

本研究結(jié)果還顯示，研究組疾病復(fù)發(fā)率為11.43%，低于常規(guī)組的34.29%（P＜0.05）；研究組的非原位復(fù)發(fā)率為2.86%，低于常規(guī)組的17.14%（P＜0.05），說(shuō)明TURBT術(shù)后實(shí)施吉西他濱膀胱熱灌注治療，療效顯著，能進(jìn)一步降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。吉西他濱膀胱熱灌注治療是將溫?zé)峁嘧⒁阂约盎熕幬锘旌?，再進(jìn)行加溫灌注，完全覆蓋病灶部位，殺滅腫瘤細(xì)胞的一種新型灌注方法，能良好彌補(bǔ)TURBT術(shù)的缺陷。同時(shí)，吉西他濱的藥物性質(zhì)非常穩(wěn)定，即使是在45℃溫度下也不會(huì)失去原有的藥物活性，甚至可在高溫下快速與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，增加自身的活性，提高腫瘤細(xì)胞殺滅效果[9]。因此，可有效控制腫瘤病灶部位所殘存的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而防止疾病的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。熱灌注能提升化療藥物的藥效，增加藥物溶解度，并改變腫瘤細(xì)胞的內(nèi)代謝反應(yīng)，加快其凋亡速度。此外，熱灌注可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，激活免疫應(yīng)答，激活T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及抗癌免疫反應(yīng)，再不斷配合熱循環(huán)灌注，進(jìn)一步清除殘留腫瘤細(xì)胞，減少疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果還提示，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，低于常規(guī)組的22.86%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明為膀胱癌患者TURBT術(shù)后實(shí)施吉西他濱膀胱熱灌注治療，不良反應(yīng)小，安全性較高。吉西他濱膀胱熱灌注治療所設(shè)定的溫度為45℃，既不會(huì)傷害機(jī)體組織和正常細(xì)胞，又能給腫瘤細(xì)胞造成不可逆性的損傷，所以該治療方法對(duì)患者機(jī)體的影響較小。相關(guān)研究指出[10]，吉西他濱屬于一種核苷類(lèi)似物，具有低毒性，且抗腫瘤活性非常強(qiáng)，通過(guò)熱灌注能發(fā)揮吉西他濱的最大療效，同時(shí)又不影響機(jī)體組織和細(xì)胞，因此，治療期間患者的不良反應(yīng)少，應(yīng)用安全性較高。

綜上所述，膀胱癌TURBT術(shù)后進(jìn)行吉西他濱膀胱熱灌注治療，能明顯改善患者的血清AGR2、sICAM-1水平，消除殘留腫瘤細(xì)胞，不良反應(yīng)小，安全性高，還能進(jìn)一步降低腫瘤復(fù)發(fā)率。