帕立骨化醇對(duì)血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療的研究進(jìn)展

童海波 代言永 張宏梅

【摘要】繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（Secondary.hyperparathyroidism，.SHPT）作為慢性腎臟疾病（Chronic.kidney.disease，. CKD）的常見并發(fā)癥，通常與血清全段甲狀旁腺激素（intact.parathyroid.hormone，.iPTH）的上調(diào)有關(guān)。目前臨床上骨化三醇可以有效降低血清iPTH，療效顯著，現(xiàn)已成為維生素D的替代治療。但值得注意的是，骨化三醇治療所伴隨的高鈣血癥和高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之逐步增加。帕立骨化醇作為骨化三醇的升級(jí)，是一種新型的選擇性維生素D受體激活劑（Vita .D. Receptor.Activators，.VDRAs），它能在顯著降低iPTH的同時(shí)，減弱對(duì)腸道吸收鈣磷和骨代謝的影響，從而能更少的引發(fā)高血鈣和高血磷癥等不良反應(yīng)的發(fā)生。為全面了解帕立骨化醇在血液透析（Hemodialysis，.HD）治療合并SHPT患者中的療效，本文將從藥物有效性和安全性兩方面進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；血液透析；選擇性維生素D受體激動(dòng)劑；帕立骨化醇

【中圖分類號(hào)】R459.5. R582+.1.【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A.【文章編號(hào)】2096-5249（2021）10-0009-03

慢性腎臟疾?。–hronic kidney disease，CKD）是一種代謝性綜合征，主要由腎臟疾病持續(xù)發(fā)展所造成的內(nèi)環(huán)境失衡所引起，通常伴隨血清鈣（Ca）、磷（P）、甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone， PTH）或維生素D等代謝水平異常。此外，在終末期腎臟?。‥nd stage renal disease，ESRD）中存在的礦物質(zhì)和骨代謝異常（Chronic kidney disease eral and bone disorders，CKDMBD）已成為了CKD患者心血管疾病頻發(fā)和死亡的重要原因[1]。

繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)（Secondary hyperparathyroidism， SHPT）是ESRD患者的常見并發(fā)癥，在臨床上主要以甲狀旁腺增生和分泌大量PTH為主要特點(diǎn)，磷潴留、低血鈣和活性維生素D缺乏為重要發(fā)病機(jī)制。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，SHPT發(fā)病率正持續(xù)上升[2]，90%以上的ESRD患者選擇透析治療，而50%以上進(jìn)行血液透析（Hemodialysis，HD）和腹透（Peritoneal dialysis，PD）的CKD患者SHPT發(fā)生的概率最高可達(dá)90%。隨著SHPT發(fā)展，患者機(jī)體內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生衰竭，例如骨營(yíng)養(yǎng)不良、血管及軟骨組織發(fā)生鈣化、骨脆性增加等[3]。

維生素D類藥物是治療SHPT常見的一類藥物。維生素D受體激動(dòng)劑（Vita D receptor activators， VDRAs）可以改善低鈣血癥和PTH的過(guò)量分泌。骨化三醇作為維生素D替代治療的一種經(jīng)典藥物，雖在降低血清iPTH中取得了較好的療效，但常引發(fā)高鈣血癥和高磷血癥，使其應(yīng)用受阻。為突破骨化三醇的局限性，帕立骨化醇應(yīng)時(shí)而生。它作為一種新型的選擇性VDRAs，在顯著降低iPTH和不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，帕立骨化醇在治療ESRD患者的SHPT方面得到廣泛的應(yīng)用。本文就近幾年關(guān)于帕立骨化醇治療HD合并SHPT患者的療效和安全性進(jìn)行綜述。

1 SHPT主要藥物治療概述

鑒于不同分期階段的CKD患者體內(nèi)血清PTH水平會(huì)發(fā)生起伏，血清PTH變化會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，需及時(shí)對(duì)這些患者的血清全段甲狀旁腺激素iPTH水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估和早期監(jiān)測(cè)。同時(shí)，在2017年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）指南中已明確增加以下內(nèi)容：對(duì)于CKD G3a-G5D期患者，建議將升高的血磷降至正常范圍內(nèi)（2C）；對(duì)于CKDG3a-G5D期患者，CKD-MBD的治療應(yīng)基于全面系統(tǒng)的對(duì)鈣、磷及PTH水平的評(píng)估。因此，對(duì)于使用維生素D治療HD合并SHPT時(shí)，除了要維持iPTH的正?；酵?，還應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)的高磷血癥和低鈣血癥的發(fā)生。

1.1 活性維生素D及其類似物

CKD患者中由于維生素D的攝取不足和缺乏導(dǎo)致的患病概率達(dá)84.63%，特別是處于ESRD中的CKD4期、CKD5期患者。此外，維生素D受體（Vita D receptor，VDR）總量的減少會(huì)促進(jìn)維生素D抵抗，更進(jìn)一步加劇維生素D的缺乏。

通過(guò)機(jī)體主動(dòng)攝入或體內(nèi)合成的維生素D（VD）被統(tǒng)稱為營(yíng)養(yǎng)性VD，主要由麥角鈣化醇（VD2）和膽鈣化醇（，VD3）組成。VD2主要通過(guò)植物進(jìn)行合成，而VD3則通過(guò)皮膚中的7-脫氫膽固醇形成。來(lái)自皮膚或飲食中的VD進(jìn)入與VD結(jié)合蛋白結(jié)合的循環(huán)，在肝臟中主要通過(guò)CYP2R1酶轉(zhuǎn)化為25（OH）D（鈣二醇）催化后使碳原子羥基化形成1，25（OH）2D（骨化三醇），這也是活性VD的一種形式。伴隨腎功能的下降，會(huì)造成腎臟1α-羥化酶（CYP27B1）活性降低，從而不能合成1，25（OH）2D。1，25（OH）2D缺乏或不足（<30 μg/L）將會(huì)促進(jìn)腸道鈣吸收減少導(dǎo)致血液內(nèi)鈣含量降低，磷代謝失常，iPTH分泌增多，最終誘發(fā)SHPT，心血管疾病和全因死亡。綜上所述，足夠的維生素D水平對(duì)伴有SHPT的CKD患者尤為重要。截止目前，VDRAs仍舊是治療SHPT最常用的有效藥物之一，主要包括非選擇性的維生素D（如阿法骨化醇和骨化三醇）和選擇性維生素D（如馬沙骨化醇和帕立骨化醇）。

1.1.1 骨化三醇為代表的非選擇活性維生素D

骨化三醇通過(guò)活性維生素D的A2環(huán)與VDR形成復(fù)合物后遷移至細(xì)胞核，再與核內(nèi)VDR和視黃醇類X受體（retinoid receptor， RXR）經(jīng)異二聚化相結(jié)合，形成的復(fù)合物會(huì)與靶基因及其周圍的特定DNA序列相互作用，參與調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而參與轉(zhuǎn)錄及翻譯的過(guò)程，最終影響PTH的分泌合成。

非選擇性的VDRAs是通過(guò)模擬機(jī)體內(nèi)源性的維生素D并作用相應(yīng)受體后導(dǎo)致PTH合成降低，但由于機(jī)體內(nèi)VDR的作用靶點(diǎn)較多，會(huì)導(dǎo)致患者腸道對(duì)鈣、磷的吸收過(guò)高而產(chǎn)生高鈣或高磷血癥，最終終止治療。

1.1.2 帕立骨化醇為代表的選擇性活性維生素D

帕立骨化醇是在20世紀(jì)末研發(fā)并被批準(zhǔn)用于慢性腎臟病患者SHPT預(yù)防和治療的藥物。作為一種高選擇性VDRAs，1，25（OH）2D2的類似物，帕立骨化醇仍保留了骨化三醇與VDR結(jié)合所形成的A2環(huán)，但對(duì)其D2環(huán)及其側(cè)鏈?zhǔn)峭ㄟ^(guò)消除亞基得到的，因此對(duì)甲狀腺旁的VDR顯示出較高的選擇性。D2環(huán)及其側(cè)鏈改變會(huì)在不影響全身其他臟器VDR的前提下，直接通過(guò)結(jié)合甲狀腺旁腺的VDR來(lái)減緩PTH分泌，且對(duì)腸道鈣、磷重吸收作用也相對(duì)較弱，發(fā)生高鈣、高磷血癥等不良反應(yīng)的幾率很少，抑制iPTH分泌效果更明顯。iPTH分泌被有效抑制的同時(shí)，也減弱了對(duì)破骨細(xì)胞的影響。因此，帕立骨化醇能夠iPTH水平且有利于骨骼重塑[4]。

在CKD的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，帕立骨化醇相?duì)骨化三醇，需要3倍劑量才能達(dá)到同等級(jí)的iPTH抑制效果，而增加血清鈣和（或）磷的效力是骨化三醇的十分之一。這使得帕利骨化醇比骨化三醇選擇性地抑制iPTH的效果更佳。

1.2 鈣敏感受體（Calcium sensing receptor， CaSR） 激動(dòng)劑

CaSR激動(dòng)劑可以通過(guò)激活鈣敏感受體，在一方面通過(guò)調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)進(jìn)而影響甲狀旁腺的體積[5]；另一方面則是模擬細(xì)胞內(nèi)高血鈣的環(huán)境，促進(jìn)casR減少PTH分泌信號(hào)，達(dá)到減少PTH水平的目的。這類藥物對(duì)腸道鈣、磷的吸收不會(huì)產(chǎn)生促進(jìn)作用，臨床上多與維生素D聯(lián)合使用，常見代表藥物是西那卡塞。

1.3 磷結(jié)合劑

控制血磷是SHPT早期治療核心，主要是由于食物中的磷酸鹽類化合物會(huì)抑制腸道對(duì)磷酸鹽的吸收，最終降低患者體內(nèi)的磷酸鹽的水平。同時(shí)使用此類藥物在降磷的同時(shí)，結(jié)構(gòu)中的金屬離子和鈣離子會(huì)不可避免的被吸收入體內(nèi)并在體內(nèi)積蓄，代表藥物有碳酸鑭，氫氧化鋁，碳酸鈣等。新型非鈣非金屬磷結(jié)合劑主要以螯合劑的形式存在，結(jié)構(gòu)中發(fā)生質(zhì)子化的氨基所形成的氫鍵和離子鍵會(huì)與腸道內(nèi)的磷酸根結(jié)合抑制血磷水平[6]，可以通過(guò)控制螯合劑的大小來(lái)控制其不被人體吸收（如司維拉姆）。

2 近年帕立骨化醇的研究綜述

從藥物作用機(jī)制上比較，針對(duì)于持續(xù)HD合并SHPT的患者，非選擇性活性維生素D在療效方面會(huì)優(yōu)于選擇性活性維生素D。因此，科研人員致力于在臨床上比較二者的療效和安全性，iPTH，血清Ca、血P、堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）等水平常為療效指標(biāo)，高血鈣、高血磷等不良反應(yīng)的發(fā)生率為安全性指標(biāo)。

2.1 帕立骨化醇治療HD患者合并SHPT的療效

2.1.1 帕立骨化醇降低iPTH療效

帕立骨化醇與安慰劑相比，顯著降低iPTH水平。一項(xiàng)在土耳其的開放標(biāo)簽，前瞻性，多中心，上市后觀察研究[7]（495個(gè)HD患者，隨訪12個(gè)月）顯示，使用帕立骨化醇6個(gè)月后iPTH水平平均下降9.5%，到第12個(gè)月，iPTH值從基線的（646±424） pg/mL下降到（473±387）pg/mL（P<0.001）。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究[8]也得到一致的結(jié)果，對(duì)于血液凈化伴隨SHPT的患者在使用帕立骨化醇后，iPTH均顯著下降（P<0.05）。一項(xiàng)研究（216個(gè)HD患者，隨訪12周），研究了中國(guó)患者在帕立骨化醇美初始劑不同的國(guó)US組（0.04 μg/kg）和歐洲EU組（iPTH/80），兩種方案均降低了iPTH水平（EU組：87.0%，US組：53.7%）。

帕立骨化醇與其他VDRAs相比，降低iPTH療效更顯著。2019年Liu等人Meta分析顯示[8]，帕立骨化醇組降低iPTH水平優(yōu)于其他VDRAs（SMD = -0.53，95%CI-0.90 ～ -0.17， P = 0.004）。2020年的一項(xiàng)Meta分析[9]將涉及110，544名患者的15項(xiàng)研究結(jié)果顯示與接受其他VDRAs的患者相比，帕立骨化醇組iPTH水平降低更顯著（SMD = -0.53，95% CI -0.89 ～-0.16，P= 0.004）。

相比較其他治療方案，帕立骨化醇聯(lián)合擬鈣劑的療效明顯更優(yōu)。臨床上針對(duì)中重度的SHPT患者常采用擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D進(jìn)行治療。一項(xiàng)針對(duì)于SHPT患者采用西那卡塞和帕立骨化醇三種治療策略的研究（131名患者，隨訪1年）顯示[10]，靜脈注射帕立骨化醇降低iPTH的幅度明顯。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究比較了不同VDRAs聯(lián)用西那卡塞的療效，12周后，iPTH在帕立骨化醇組降低較多（P<0.05）。由此可見，帕立骨化醇在治療HD合并SHPT的患者過(guò)程中，無(wú)論與安慰劑、其他的VDRAs，或與擬鈣劑相比，降低iPTH的效果更佳。

2.1.2 帕立骨化醇對(duì)血鈣、血磷和ALP的影響

2019年周妍等[11]研究報(bào)道中顯示（60名患者，隨訪12周），ALP在帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞組的水平顯著低于骨化三醇聯(lián)合西那卡塞組（P<0.05）。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放的對(duì)照研究（66名患者，隨訪24周）結(jié)果顯示，與骨化三醇組相比，帕立骨化醇組的血磷水平顯著下降（P<0.01）。此外，王喆等[12]所報(bào)道的Meta分析顯示，與骨化三醇相比，帕立骨化醇在緩解SERA伴SHPT患者的血清PTH水平，降低高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生。一項(xiàng)斯洛文尼亞[13]的研究（20名患者，隨訪12周）也顯示，帕立骨化醇對(duì)血鈣水平的影響更?。≒ = 0.001）。一項(xiàng)的Meta分析中也對(duì)血鈣，磷水平進(jìn)行評(píng)估，帕立骨化醇在控制血磷（SMD = 0.06，95%CI-0.26 ～ 0.37；P = 0.727）和血鈣（SMD = 0.32，95%CI-0.04 ～ 0.67；P = 0.078）水平與其他VDRs有相似的影響。在這些研究證明，帕立骨化醇對(duì)血鈣、血磷及ALP的影響更小，但有少部分研究結(jié)果顯示無(wú)明顯差異，因此，仍需大量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)于二者在血鈣、血磷及ALP方面的影響進(jìn)行比對(duì)。

2.2 帕立骨化醇治療SHPT的安全性

2.2.1 帕立骨化醇與其他VDRAs生存率獲益比較

Teng等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)歷史隊(duì)列研究，比較接受帕立骨化醇（n=29 021）或骨化三醇（n=38 783）的患者的生存率。在36個(gè)月的隨訪結(jié)束時(shí)，帕立骨化醇組19 031名患者中死亡3417（約0.18人/年），骨化三醇組30471名患者中死亡6805（約0.223人/年）。死亡率有顯著差異（風(fēng)險(xiǎn)比=0.80，95%CI0.77 ～ 0.84；P<0.001）。此外，從骨化三醇轉(zhuǎn)到為帕立骨化醇的患者比從帕立骨化醇轉(zhuǎn)變?yōu)楣腔嫉幕颊吒哂猩鎯?yōu)勢(shì)。Tentori等[15]研究中也顯示，帕立骨化醇的生存率高于其他VDRAs（風(fēng)險(xiǎn)比=0.86，95% CI 0.80 ～ 0.91； P<0.00001）。因此與其他的VDRAs相比，帕立骨化醇有更高的生存獲益。

2.2.2 帕立骨化醇與其他VDRAs不良反應(yīng)發(fā)生率比較

帕立骨化醇治療SHPT患者的安全性主要考察不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良的反應(yīng)發(fā)生率，其中高血鈣和高血磷認(rèn)為是與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，感染、心血管和消化道功能紊亂、呼吸障礙和皮膚疾病等等被認(rèn)為可能與藥物研究有關(guān)的不良反應(yīng)。2015年Akizawa等[16]結(jié)果顯示帕立骨化醇組（10/127，7.9%）的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于馬化沙醇組（15/128，11.7%）。Ong LM等研究報(bào)道了可能與研究藥物相關(guān)的不良事件，在帕立骨化醇和骨化三醇組分別為46%和44%，差異經(jīng)對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究[17]結(jié)果顯示帕立骨化醇組不良反應(yīng)發(fā)生率低于骨化三醇組（P<0.05）。覃顯福[18]也觀察了治療前后可能與藥物相關(guān)的的不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示帕立骨化醇組顯著優(yōu)于骨化三醇組（P<0.05）。由此可見，帕立骨化醇可能相比較骨化三醇更能抑制高血鈣和高血磷癥的發(fā)生，且對(duì)于其他可能與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)也能得到有效控制，對(duì)于SHPT的患者使用帕立骨化醇更安全。

3 總結(jié)

SHPT是CKD患者維生素D缺乏的一種已知的并發(fā)癥，且帕立骨化醇和VDRAs已成為治療HD患者SHPT的基石。綜合全文，在治療HD患者SHPT上，帕立骨化醇無(wú)論從機(jī)制、安全性還是有效性等方面均優(yōu)于其他類型的VDRAs。帕立骨化醇能顯著降低iPTH水平，避免高鈣血癥和高磷血癥，具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，但在控制血鈣、血磷和ALP水平變化方面，仍需要更多隨訪周期長(zhǎng)，納入人群多的臨床研究予以證明。

因此，隨著對(duì)帕立骨化醇等選擇性活性VD及類似物作用的更多認(rèn)識(shí)和應(yīng)用，筆者也期待著出現(xiàn)更多在CKD人群中精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照研究或等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為HD合并SHPT的CKD患者提供更好治療策略。

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