小檗堿聯合化療藥物的協同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進展

馬曉星 李永吉 朱文全 馮宇飛 袁橙

中圖分類號 R943;R965 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）17-2171-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.21

摘 要 目的：了解小檗堿（BER）聯合化療藥物的協同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進展，以期為BER聯合化療藥物的臨床應用和制劑開發(fā)提供參考。方法：以“小檗堿”“聯合給藥”“癌癥”“納米載體”“berberine”“co-delivery”“cancer”“nanocarriers”等為關鍵詞，在中國知網、維普網、萬方數據、PubMed、Elsevier等數據庫中查詢2001年1月-2021年4月發(fā)表的相關文獻，對BER聯合化療藥物的協同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進行歸納總結。結果與結論：BER可通過克服腫瘤細胞的多藥耐藥性（MDR），增加化療藥物的敏感性;可協同誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖;可減小化療藥物的毒副作用，進而發(fā)揮協同抗腫瘤作用。為了獲得最佳的協同抗腫瘤作用，研究人員常利用脂質體、小分子/聚合物前藥納米粒、聚合物納米粒、脂質納米粒等納米載體將化療藥物和BER共載。然而，目前BER與化療藥物的共遞送納米載體制劑尚未進入臨床研究階段。在后續(xù)研究中，應基于BER和化療藥物的理化性質，優(yōu)化納米載體的制備工藝，或對BER和化療藥物的共遞送納米載體進行修飾，以實現其在腫瘤細胞內的靶向遞送，從而精準釋放藥物。

關鍵詞 小檗堿;化療藥物;聯合給藥;納米載體;抗腫瘤作用

腫瘤是全世界人類死亡的主要原因之一，據統計，2018年全世界有900多萬人死于腫瘤[1]。傳統的腫瘤治療方法包括手術切除、放療、化療或這些治療方法的組合。其中，化療仍是治療許多晚期腫瘤的主要方法[2]。然而，化療往往導致嚴重的副作用并引起多藥耐藥（MDR）;且單一藥物治療易導致替代途徑的激活，使腫瘤復發(fā)[3]。腫瘤是一種極其復雜的疾病，涉及多種信號通路，因此，結合不同作用機制的藥物可協同增強治療效果，其中一種理想的方法是將化療藥物與天然化合物聯合應用，以發(fā)揮協同抗腫瘤作用[4]。

小檗堿（berberine，BER）是黃連中的主要生物堿，可通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞周期等多種機制發(fā)揮抗腫瘤作用，且對正常細胞的毒性較小[5-6]。越來越多的研究表明，BER與化療藥物聯用可以發(fā)揮協同抗腫瘤作用[7-9]。盡管同時給予游離的化療藥物和BER實現了協同抗腫瘤作用，但由于兩者在體內的分布不同，且到達腫瘤部位時藥物的比例不可控制，導致游離藥物聯合治療在臨床應用中的效果并不理想，無法達到最佳的抗腫瘤療效[10-12]。為了達到最佳的協同抗腫瘤作用，研究人員開發(fā)了共遞送納米載體，以共載化療藥物和BER，且這種納米載體的藥物劑量可按所需比例進行調整，然后共遞送至腫瘤組織或細胞，目前在腫瘤的聯合治療中取得了一定的進展。

筆者以“小檗堿”“聯合給藥”“腫瘤”“納米載體” “berberine”“co-delivery”“cancer”“nanocarriers”等為關鍵詞，在中國知網、維普網、萬方數據、PubMed、Elsevier等數據庫中查詢2001年1月-2021年4月發(fā)表的相關文獻，對BER聯合化療藥物的協同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進行歸納總結，以期為BER聯合化療藥物的臨床應用和制劑開發(fā)提供參考。

1 BER聯合化療藥物的協同抗腫瘤作用

1.1 克服腫瘤細胞的MDR，增加化療藥物敏感性

腫瘤化療的效果往往受到MDR的影響[13]。與單藥療法和新化合物相比，多藥療法更有可能避免或延遲MDR的產生[14]。

拉帕替尼是一種新型的表皮生長因子受體2/表皮生長因子受體（HER2/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，被用于治療HER2陽性乳腺癌，但獲得性耐藥限制了拉帕替尼的臨床治療效果[15]。Zhang等[16]研究了拉帕替尼聯合BER對拉帕替尼耐藥細胞系BT-474 LapR和AU-565 LapR的影響，結果發(fā)現，拉帕替尼聯合BER誘導上述耐藥細胞發(fā)生的凋亡水平高于拉帕替尼或BER單藥組;同時，兩者聯合用藥上調了上述耐藥細胞中活性氧簇（ROS）水平，下調了致癌轉錄因子（c-Myc）水平，從而證實BER增加了上述耐藥細胞對拉帕替尼的敏感性。缺氧誘發(fā)的MDR是影響腫瘤治療的主要因素之一[17]。Pan等[18]將乳腺癌MCF-7細胞置于缺氧條件下培養(yǎng)1周，以誘導其對阿霉素（DOX）耐藥;同時，考察不同劑量的BER是否能克服DOX的耐藥性。結果發(fā)現，低劑量BER可以通過抑制MCF-7細胞中缺氧誘導因子1α（HIF-1α）和P-糖蛋白（P-gp）的表達來增強DOX的敏感性;大劑量BER可通過腺苷酸激活蛋白激酶-HIF1α-p53（AMPK-HIF-1α-p53）途徑直接誘導乳腺癌細胞凋亡。進一步的體內研究也顯示，與BER、DOX單藥組比較，低劑量BER聯合DOX組乳腺癌模型小鼠的腫瘤體積和質量均顯著減小，表明BER增加了DOX對腫瘤細胞的毒性。腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）是一種良好的癌癥治療藥物，可選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡，但易產生耐藥性，使得其應用受到限制[19]。Refaat等[20]將重組人TRAIL Apo II配體（rTRAIL）和BER聯合使用后發(fā)現，兩者可協同降低對TRAIL耐藥的人乳腺癌MDA-MB-468細胞的活力，由此說明，BER可增加該耐藥細胞對TRAIL的敏感性。

1.2 協同誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖

細胞凋亡是一種自主的細胞死亡，涉及多種蛋白質的激活、表達和調控，并受到相關基因（如p53、caspase家族基因、survivin）的控制[21]。臨床上，誘導細胞凋亡是化療藥物控制腫瘤發(fā)展的重要途徑。

Tong等[22]研究了DOX和BER在肺癌A549細胞和宮頸癌HeLa細胞中的聯合作用。結果顯示，DOX和BER聯合使用可對A549細胞和HeLa細胞產生協同效應;且與單藥組比較，DOX+BER聯合組的凋亡細胞數顯著增加，表明BER增強了DOX對A549細胞和HeLa細胞的抑制作用。Mittal等[23]研究了BER聯合DOX對黑素瘤B16F10細胞的體內外抑制作用。結果顯示，兩者聯合用藥后，可導致B16F10細胞于G2/M周期阻滯、抑癌基因p27/Kip1表達水平降低，同時對蛋白激酶B（Akt）的磷酸化抑制作用增強。在進一步的B16F10荷瘤模型小鼠實驗中，與DOX單藥組比較，DOX+BER聯合組小鼠的腫瘤體積和質量均顯著減小;經免疫組化分析顯示，DOX+BER聯合組小鼠腫瘤組織中增殖細胞核抗原（PCNA）陽性細胞顯著減少，活化的胱天蛋白酶3（cleaved caspase-3）陽性細胞顯著增加，表明DOX、BER聯合用藥具有較強的抑制腫瘤細胞生長和誘導細胞凋亡的作用。Du等[24]研究了BER和吳茱萸堿聯合使用在體內外對乳腺癌MCF-7細胞的協同作用。結果顯示，與單藥組比較，BER+吳茱萸堿聯合組可顯著誘導MCF-7細胞凋亡和G0/G1周期阻滯;同時，兩藥聯合后可顯著抑制MCF-7荷瘤模型小鼠的腫瘤生長。

1.3 減小化療藥物的毒副作用

多數化療藥物在治療期間會產生一系列副作用，從而引起多種不良反應，如心臟毒性、腎毒性、肝毒性和周圍神經病變等[25]。目前，已有研究表明，BER與化療藥物聯合使用，可在一定程度上減少化療藥物的毒副作用。

Guan等[26]研究發(fā)現，BER聯合吳茱萸堿可協同抑制結直腸癌Caco-2細胞生長;同時，BER能降低吳茱萸堿誘導的H9c2心肌細胞凋亡百分比，減輕細胞損傷。DOX作為臨床常用的抗腫瘤藥物，雖療效確切，但卻具有明顯的心臟毒性，同時對肝、腎、腦也有一定的毒性，從而導致其在臨床應用中受到限制[27]。目前，已有相關研究發(fā)現BER可減輕DOX導致的心、肝、腎等毒性。例如Zhao等[28]采用DOX誘導心肌損傷合并QRS波持續(xù)時間延長的模型小鼠，并研究BER對該模型小鼠的改善作用。結果發(fā)現，BER可明顯抑制DOX誘導的QRS波持續(xù)時間延長，減輕小鼠心肌損傷，并降低血清中乳酸脫氫酶（LDH）活性，由此表明BER對DOX所致的心肌損傷具有保護作用。Wu等[29]在DOX誘導的大鼠心肌損傷模型中發(fā)現，BER能顯著降低模型大鼠心肌組織中丙二醛（MDA）水平，并減輕心肌組織損傷。Chen等[30]研究了BER對DOX誘導的大鼠急性腎毒性的改善作用。結果發(fā)現，與DOX單藥組比較，BER+DOX聯合組大鼠腎組織中過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的活性顯著升高，MDA含量顯著下降，由此表明BER能減輕DOX誘導的腎毒性。

2 BER聯合化療藥物的共遞送納米載體

相關研究發(fā)現，只有最佳比例的聯合藥物被遞送至腫瘤細胞時，才能產生最佳的協同作用;由于聯合藥物具有不同的藥動學行為，導致兩者釋放行為不同、生物分布不均勻，從而無法實現聯合藥物在腫瘤部位按最佳比例蓄積，進而限制了治療效果[31]。因此，研究人員開發(fā)了多種納米載體用于共遞送化療藥物和BER至腫瘤部位，使兩藥同時或連續(xù)釋放，并增加其在體內外的穩(wěn)定性，進一步提高協同作用。

2.1 脂質體

脂質體是由磷脂雙分子層組成的囊泡，可將疏水性藥物封裝在脂質雙分子層中，將親水性藥物包裹在內部的水核中;其可負載較多的藥物至靶部位，具有生物相容性好等優(yōu)點;此外，脂質體還可以通過表面修飾、連接不同配體實現主動靶向作用，從而定位釋放抗腫瘤藥物[32-33]。

Yang等[34]采用薄膜水化法制備了米托蒽醌（MIT）與BER共載脂質體（MBL）：該脂質體不僅能延長MIT和BER的血液循環(huán)時間，還能促進兩者在腫瘤部位的積聚;在4T1乳腺癌模型小鼠中，與MIT脂質體的治療結果比較，MBL能更好地抑制小鼠腫瘤的生長，并降低其心臟毒性。WANG等[35]構建了伊立替康（IRI）和BER的共遞送脂質體（lipBI），使lipBI進入胰腺癌模型小鼠體內后可保持協同比例，并改善IRI和BER在腫瘤部位的分布;與IRI脂質體比較，lipBI可顯著抑制小鼠的腫瘤生長（P<0.05），并降低IRI的胃腸道毒性。Tuo等[36]將BER衍生物插入脂質體雙層膜中，作為線粒體靶向配體，進而制備葉酸偶聯的DOX脂質體（MT-FOL-PLS）。結果顯示，MT-FOL-PLS對耐藥乳腺癌MCF-7/ADR細胞的毒性和促凋亡作用強于游離DOX脂質體;此外，MT-FOL-PLS還可增加DOX在腫瘤部位的分布，進而更好地抑制腫瘤的生長。

2.2 小分子/聚合物前藥納米粒

藥物可與小分子或聚合物通過物理或化學反應連接成具有兩親性的前藥，然后自組裝成納米粒，以實現共遞藥、靶向性、腫瘤微環(huán)境響應性釋藥[37]。

Lin等[38]通過納米沉淀法將BER衍生物和DOX制成自組裝納米藥物，并以磷脂-聚乙二醇-葉酸（DSPE-PEG-FA）和透明質酸（HA）對納米藥物表面進行修飾，得到FA 和HA 共修飾的BER衍生物和DOX自組裝納米粒（HA-FA-BD NDs）;當HA-FA-BD NDs到達腫瘤部位后，葉酸修飾的BER衍生物和DOX自組裝納米粒（FA-BD NDs）和未修飾的納米粒（BD NDs）先后暴露，從而促進細胞攝取、溶酶體逃逸和靶向線粒體，進而誘導腫瘤細胞凋亡。Cheng等[39]將喜樹堿（CPT）和BER通過谷胱甘肽（GSH）響應的二硫鍵結合制得前藥（CPT-ss-BER），然后包載光敏劑吲哚菁綠（ICG）共組裝成納米藥物CPT-ss-BER/ICG NPs。結果發(fā)現，該納米藥物可特異性靶向癌細胞的線粒體;同時，在輻射、酸性條件和高濃度GSH的作用下，其表現出異常的不穩(wěn)定性，并引起前藥的快速分解和藥物的加速釋放，從而加速腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤生長。Zheng等[40]設計了由4T1乳腺癌細胞的細胞膜囊泡覆蓋的DOX和BER組成的前藥自組裝納米制劑DBNP@CM，該制劑具有同源靶向性和低免疫原性，可增加藥物在4T1乳腺癌模型小鼠的腫瘤部位的蓄積，且可通過阻斷高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4（HMGB1-TLR4）軸，顯著地抑制了乳腺癌的肺轉移。Khan等[41]將DOX通過碳化二亞胺反應共軛至聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）上，得到PLGA-DOX共軛物（PDC），再以PDC封裝BER得到PDBNP。結果顯示，PDBNP對乳腺癌MDA-MB-231、T47D細胞均具有良好的抑制作用;進一步的體內藥動學研究顯示，與DOX、BER游離藥物比較，PDBNP中DOX和BER的曲線下面積（AUC0-∞）分別增大了18倍和2.9倍，半衰期（t1/2）增大了14.65倍和5.52倍。由此說明，DOX和BER被制成PDBNP后，其生物利用度增加。

2.3 聚合物納米粒

聚合物納米粒由天然或合成的高分子材料聚合而成，能增加藥物的溶解性、穩(wěn)定性，并提高生物利用度，同時具有緩釋性、靶向性的特點[42-43]。

Elgohary等[44]以白蛋白納米粒（HSA NPs）聯合遞送依托泊苷（ETP）和BER用于協同治療肺癌：ETP被預先配制為水溶性納米晶以克服其難溶性，水溶性的BER則采用去溶劑化法被直接封裝于HSA NPs中;然后，以甘露糖和苯硼酸修飾HSA NPs，以實現最大化的腫瘤靶向性。結果顯示，雙靶向的HSA NPs可增強肺癌A549細胞對藥物的攝取，從而抑制該癌細胞的生長;進一步的體內研究顯示，與游離的BER+ETP聯合給藥比較，雙靶向的HSA NPs具有更好的抗腫瘤效果。Abdelmoneem等[45]使用乳糖酸（LA）和FA修飾的酪蛋白膠束（CAS-MCs）共包埋地奧司明（DSN）和BER，制得雙靶向載DSN/BER的CAS-MCs（LA/FA-CAS-MCs）。結果顯示，LA/FA-CAS-MCs可增強肝癌HepG2細胞對藥物的攝取能力;進一步的體內研究顯示，LA/FA-CAS-MCs能抑制肝癌模型小鼠的腫瘤生長，其作用機制可能與激活caspase-3，抑制血管內皮細胞生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、核轉錄因子κB（NF-κB）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）有關。

2.4 脂質納米粒

脂質納米粒通常由藥物分子、固體脂質、表面活性劑和輔助表面活性劑組成，兼有聚合物納米粒和脂質體的共同優(yōu)勢，能同時高劑量負載親水和親脂性藥物;另外，表面的自由官能團可與配體連接，實現靶向性[46-47]。

10-羥基喜樹堿（10-HCPT）是一種有效治療肝癌的拓撲異構酶抑制劑，但因耐藥而阻礙了其應用;BER可顯著降低缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的水平，從而對抗10-HCPT耐藥[48]。因此，常將BER與10-HCPT聯用，以產生協同抗腫瘤效應，增加10-HCPT的抗腫瘤活性。Qi等[49]采用高壓勻質法制備了一種共遞送10-HCPT和BER的脂質微球（LM），用于協同治療肝癌。結果顯示，LM對人肝癌Hep-3B細胞具有很強的抗增殖能力;進一步在動物實驗中發(fā)現，與BER、10-HCPT單藥組比較，LM組的t1/2、AUC0-∞均顯著增加，且在肝腫瘤組織中的蓄積增多、生物利用度提高。

脂質納米粒在體內由于穩(wěn)定性差，可能會使得藥物提前釋放，從而導致藥物通過網狀內皮系統（RES）迅速從循環(huán)中清除[46]。為了克服上述不足，研究人員利用蛋白質和多糖等親水性聚合物制備層-層自組裝脂質納米粒，這一方面可以延緩RES清除、延長血液循環(huán)、增強透過及滯留（EPR）效應，另一方面還可實現靶向性[50]。Kabary等[51]利用乳鐵蛋白（LF）和HA開發(fā)層-層組裝的脂質納米粒（HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs），用于遞送BER和拉帕霉素（RAP），以協同治療肺癌。結果顯示，HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs中BER的釋放加快，RAP的釋放被控制，從而增加了肺癌細胞對RAP的敏感性。進一步在肺癌模型小鼠體內實驗中發(fā)現，與BER+RAP游離藥物組比較，HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs組小鼠的肺病灶數減少了88.09%。

2.5 其他納米載體

Zhang等[52]開發(fā)了HA偶聯的Janus磁-介孔二氧化硅納米載體HA-MSN@DB，用于裝載DOX和BER。結果顯示，與DOX+BER游離藥物組比較，HA-MSN@DB組中的DOX和BER在肝癌HepG2細胞中保留率更高，且該納米載體能有效抑制HepG2細胞的再聚集;進一步在H22異種移植荷瘤模型小鼠實驗中發(fā)現，與DOX單藥組比較，HA-MSN@DB組小鼠的存活率顯著增加。

Lin等[53]采用注入-超聲結合法制備了BER聯合吳茱萸堿的醇質體，并研究其對黑色素瘤B16細胞的抑制作用。結果顯示，與BER+吳茱萸堿游離藥物比較，該醇質體對B16細胞的抑制作用顯著增強。

3 結語

聯合治療已成為各種不同類型癌癥的標準治療方法，可提高患者的整體療效[54]。BER已被證明可通過調節(jié)細胞周期等多種機制發(fā)揮抗腫瘤作用，對多種癌癥有效，可作為化療輔助劑或聯合藥物進一步加強其應用[55]。經筆者整理文獻后發(fā)現，BER可通過克服腫瘤細胞的MDR，增加化療藥物敏感性;可協同化療藥物誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖;可減小化療藥物的毒副作用，進而發(fā)揮協同抗腫瘤作用。然而，給予游離化療藥物和BER的傳統方法可能會限制協同作用的有效發(fā)揮[56]。因此，為了獲得最佳的協同抗腫瘤作用，研究人員常利用納米載體將化療藥物和BER共載，從而精確地將藥物遞送到腫瘤組織，并以最佳比例實現藥物的同時或連續(xù)釋放。目前，BER聯合化療藥物的共遞送納米載體有脂質體、小分子/聚合物前藥納米粒、聚合物納米粒、脂質納米粒等。

由于安全性、制備工藝的復雜性、精準釋藥等問題的限制，BER與化療藥物的共遞送納米載體制劑尚未進入臨床研究階段。首先，雖然納米載體材料多為無毒或低毒，具有良好的生物相容性和可降解性，但當其粒徑達到納米級別時，可能會產生一些生物學效應，如引起炎癥、氧化應激或線粒體功能紊亂等[57]。其次，因為納米載體至少要裝載BER和化療藥物兩種成分，在制備的過程中，一種藥物的裝載可能會影響另一種藥物的包封率和載藥量[54]。因此，在后續(xù)研究中應基于化療藥物和BER的理化性質，優(yōu)化其共遞送納米載體的制備工藝。此外，EPR效應使抗腫瘤藥物能選擇性地分布在腫瘤組織，但不能進入細胞釋放藥物;BER與化療藥物的作用靶點可能位于癌細胞的細胞質或細胞核，但納米載體只能將藥物遞送至腫瘤組織[50]。因此，后續(xù)研究也應對BER和化療藥物的共遞送納米載體進行修飾，以實現其在腫瘤細胞內的靶向遞送，從而精準釋放藥物。

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（收稿日期：2021-04-25 修回日期：2021-07-04）

（編輯：唐曉蓮）