多奈哌齊治療阿爾茨海默病的快速衛(wèi)生技術(shù)評估

張?zhí)? 李婷 吳麗麗 裴藝芳 譚玲

中圖分類號 R969.3;R971 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）17-2108-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.11

摘 要 目的：評價多奈哌齊治療阿爾茨海默病（AD）的有效性、安全性和經(jīng)濟性，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。方法：計算機檢索PubMed、 Embase、 Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫和衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）機構(gòu)官方網(wǎng)站，收集多奈哌齊治療AD的系統(tǒng)評價/Meta分析、經(jīng)濟學(xué)評價和HTA報告，檢索時限均為建庫至2021年2月。對符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行資料提取和質(zhì)量評價，將研究結(jié)果匯總并進行定性描述分析。結(jié)果：共納入26項研究，包括15項系統(tǒng)評價/Meta分析、11項經(jīng)濟學(xué)研究，未納入HTA報告。分析結(jié)果顯示，在有效性方面，與安慰劑比較，多奈哌齊可明顯改善AD患者的認知功能、日常生活活動能力、精神行為和總體功能（P<0.05）;與卡巴拉汀比較，多奈哌齊可明顯改善AD患者的認知功能（P<0.05）;與加蘭他敏比較，多奈哌齊可明顯改善AD患者的認知功能和總體功能（P<0.05），但在改善精神行為癥狀方面，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與美金剛比較，多奈哌齊在改善AD患者的認知功能、精神行為癥狀、日常生活活動能力方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在改善總體功能方面的效果劣于美金剛（P<0.05）。安全性方面，多奈哌齊組患者的耐受性、病死率與安慰劑組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;AD患者對多奈哌齊的耐受性高于卡巴拉汀和加蘭他敏（P<0.05）;多奈哌齊的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑、美金剛以及其他非安慰劑對照藥物比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)濟學(xué)研究顯示，與卡巴拉汀、安慰劑和不使用治療AD的相關(guān)藥物比較，多奈哌齊可延長患者的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）和節(jié)約醫(yī)療成本，更具有成本-效益優(yōu)勢;與僅針對基礎(chǔ)疾病的常規(guī)治療和美金剛比較，多奈哌齊雖然可延長患者的QALY，但是否具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢還需要結(jié)合國家或地區(qū)的衛(wèi)生資源條件確定。結(jié)論：多奈哌齊治療輕中度AD具有相對較好的有效性、安全性和經(jīng)濟性。

關(guān)鍵詞 多奈哌齊;阿爾茨海默病;有效性;安全性;經(jīng)濟性;快速衛(wèi)生技術(shù)評估

Rapid Health Technology Assessment of Donepezil in the Treatment of Alzheimers Disease

ZHANG Tian，LI Ting，WU Lili，PEI Yifang，TAN Ling[Dept. of Pharmacy， Beijing Hospital/National Center of Gerontology/Institute of Geriatric Medicine， Chinese Academy of Medical Sciences/Beijing Key Laboratory of Assessment of Clinical Drugs Risk and Indioidual Application （Beijing Hospital）， Beijing 100730， China]

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the efficacy， safety and economy of donepezil in the treatment of Alzheimers disease （AD）， so as to provide evidence-based evidence for clinical rational drug use. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， the Cochrane Library， CNKI， Wanfang database， CBM and health technology assessment （HTA） organization websites， systematic review/Meta-analysis， economic evaluation and HTA reports about donepezil in the treatment of AD were collected during the inception to Feb. 2021. Data extraction and quality evaluation were carried out for the literature that met the inclusion and exclusion criteria， and the research results were summarized and analyzed qualitatively. RESULTS： A total of 26 studies were included， including 15 systematic reviews/Meta-analysis， and 11 economic studies; HTA reports were not included. The results showed that in terms of effectiveness， compared with placebo， donepezil could significantly improve the cognitive function， activity of daily life， mental behavior and overall function of AD patients （P<0.05）; compared with rivastigmine， donepezil could significantly improve cognitive function of AD patients （P<0.05）; compared with galantamine， donepezil could significantly improve cognitive function and overall function （P<0.05）， but there was no statistical significance in terms of improving mental behavioral symptoms （P>0.05）; there was no statistical significance between donepezil and memantine in improving cognitive function， psychobehavioral symptoms and activities of daily living in AD patients （P>0.05）， but donepezil was weaker than memantine in overall functional （P<0.05）. In terms of safety， there was no significant difference in the tolerance and mortality in patients using donepezil and placebo （P>0.05）; donepezil was better tolerated than rivastigmine and galantamine （P<0.05）; there was no significant difference in the incidence of ADR for donepezil compared with placebo， metamine and other non-placebo controlled drugs （P>0.05）. Economic studies showed that compared with rivastigmine， placebo and no AD-related drug treatment， donepezil could prolong quality adjusted life years （QALY） and saved medical costs， which was more cost-effective. Compared with conventional treatment for basic disease and memantine， although donepezil could prolong QALY， whether it had economic advantages still needed to confirmed in combination with national or regional health resource conditions. CONCLUSIONS： Donepezil is ralatively effective， safe and economical in the treatment of AD.

KEYWORDS? ?Donepezil; Alzheimers disease; Efficacy; Safety; Economy; Rapid health technology assessment

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）俗稱老年癡呆，主要發(fā)病于老年群體，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，以進行性認知功能障礙和行為損害為主要臨床特征[1]。隨著全球老齡化程度的加劇，AD不僅會降低老年患者的生活質(zhì)量，還會給患者家庭和社會帶來巨大的負擔(dān)。目前，AD的發(fā)病機制尚不明確，臨床上主要通過藥物治療、非藥物治療和日常護理來改善疾病癥狀，延緩病程發(fā)展。膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors，ChEIs）是現(xiàn)今治療輕中度AD的一線藥物。多奈哌齊是第二代ChEIs，其可通過抑制膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，提高患者腦組織中乙酰膽堿的濃度，同時減輕β-淀粉樣蛋白（Aβ）的神經(jīng)毒性，發(fā)揮對神經(jīng)元的保護作用，達到治療AD的效果[2]。多奈哌齊是美國FDA批準(zhǔn)用于AD治療的主要藥物之一，具有選擇能力強、不良反應(yīng)小的特點，被廣泛應(yīng)用于AD的臨床治療[3]?！?018中國癡呆與認知障礙診療指南（二）：阿爾茲海默病診療指南》指出，多奈哌齊治療輕中度AD在改善認知功能、總體印象和日常生活能力方面的療效確切（Ⅰ級證據(jù)），對中度、中重度AD患者的早期精神行為異常治療有效（Ⅰ級證據(jù)），且大多數(shù)患者對其具有較好的耐受性[2]。

衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）是針對某項衛(wèi)生技術(shù)的有效性、安全性、經(jīng)濟性、社會適應(yīng)性和技術(shù)特性，運用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的方法進行的綜合評價。其目的是向臨床醫(yī)師和醫(yī)保決策者提供科學(xué)的信息，為合理選用衛(wèi)生技術(shù)提供循證依據(jù)。完成一項傳統(tǒng)的HTA需要耗費較長的時間，不利于決策者快速作出選擇，因此快速HTA應(yīng)運而生?？焖貶TA是基于系統(tǒng)評價的方法，利用目前已有的最佳證據(jù)，進行證據(jù)合成及分析，具有時效性強、完成時間短等特點[4]。目前，快速HTA已經(jīng)被衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機構(gòu)在藥品等衛(wèi)生技術(shù)的遴選過程中廣泛應(yīng)用。本研究采用快速HTA的方法，對多奈哌齊治療AD的安全性、有效性和經(jīng)濟性進行評估，旨在快速為決策者提供臨床獲益、風(fēng)險及經(jīng)濟學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 有效性和安全性評價 ①研究類型為HTA報告、系統(tǒng)評價/ Meta分析，語種限定為中文和英文;②研究對象為AD患者;③干預(yù)措施為多奈哌齊對比其他治療藥物、安慰劑或不使用藥物;④結(jié)局指標(biāo)中，有效性指標(biāo)包括簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分、阿爾茨海默病-認知評定量表（ADAS-cog）評分、日常生活活動質(zhì)量量表（ADL）評分、嚴重損害量表（SIB）評分、精神行為量表（NPI）評分、印象補充量表（CIBIC+）評分、Gottfries-Brane-Steen量表（GBS）評分，安全性指標(biāo)包括不良反應(yīng)發(fā)生率及耐受性。

1.1.2 經(jīng)濟性評價 本研究納入評價多奈哌齊對比其他治療藥物、安慰劑或常規(guī)治療的經(jīng)濟學(xué)研究，不限定國家和地區(qū);經(jīng)濟性指標(biāo)包括增量成本-效果、成本-效用、成本-效益。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：動物實驗和基礎(chǔ)性實驗研究、重復(fù)研究發(fā)表的文獻、無法獲取數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 檢索策略

計算機系統(tǒng)檢索PubMed、 Embase、 Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫和國內(nèi)外的HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站[如ISTAHC（http：// www.istahc.org）和 INAHTA（http：//www.inahta.org）等]。以PubMed為例，英文數(shù)據(jù)庫檢索式為[“donepezil”O(jiān)R“E2020”O(jiān)R“1-benzyl-4-（（5，6-dimethoxy-1-indanon）- 2-yl）methylpiperidine hydrochloride”O(jiān)R“aricept” OR “eranz” OR “donepezilium oxalate trihydrate”] AND （“systematic review”O(jiān)R “meta-analysis”O(jiān)R“cost”）;中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“多奈哌齊”AND（“系統(tǒng)評價”O(jiān)R“Meta分析”O(jiān)R“薈萃分析”O(jiān)R“成本”）;HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站以“donepezil”和“多奈哌齊”為關(guān)鍵詞進行檢索。檢索時限均為建庫起至2021年2月。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

2名研究者獨立進行文獻篩查、資料提取并交叉核對;如遇分歧，與第三方討論后解決。需要提取的內(nèi)容有：納入研究的基本信息（第一作者、發(fā)表年份）、納入研究數(shù)、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。對納入的研究進行質(zhì)量評價：利用HTA checklist評價HTA報告（包括初步信息、實施技術(shù)評估的原因、如何實施、背景、結(jié)果和結(jié)論的意義等）[5];利用AMSTAR量表評價系統(tǒng)評價/Meta分析（包括是否提供前期設(shè)計方案、數(shù)據(jù)研究是否有可重復(fù)性、檢索是否全面、是否描述納入研究特征、結(jié)果合成是否恰當(dāng)?shù)龋6];利用CHEERS量表評價經(jīng)濟學(xué)研究（包括研究背景和目的、研究角度、研究對象、時間范圍、模型選擇、效果測量、資源和成本的估計等）[7]。

1.4 證據(jù)合成與分析

對納入的HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和經(jīng)濟學(xué)研究的結(jié)論匯總后，進行定性描述分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共檢索到918篇文獻;經(jīng)過剔重、初篩和復(fù)篩后，最終納入相關(guān)文獻26篇，其中系統(tǒng)評價/Meta分析15篇[8-22]、經(jīng)濟學(xué)研究11篇[23-33]，未納入HTA報告。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價

納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果見表1，納入的經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果見表2。所有納入文獻的AMSTAR量表評分為9～12分、CHEERS量表評分為15～19分。納入文獻涉及的所有藥物均為口服給藥，試驗組多奈哌齊的給藥劑量為5～10 mg/d。

2.3 有效性和安全性評價

2.3.1 認知功能評價 通過比較不同干預(yù)組的MMSE、ADAS-cog、SIB評分來評價患者的認知功能。

（1）MMSE評分——8篇系統(tǒng)評價/Meta分析報告了MMSE評分變化[13-20]。其中，3項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的MMSE評分改善效果顯著優(yōu)于安慰劑組（P<0.05）[13，15-16];2項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的MMSE評分改善效果顯著劣于美金剛組（P<0.05）[14，19];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的MMSE評分改善效果和美金剛組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[比值比（OR）=0.09，95%置信區(qū)間（CI）為-0.88～1.07，P=0.85][17];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊治療輕中度AD患者的MMSE評分改善效果顯著優(yōu)于其他抗癡呆藥物（石杉堿甲、卡巴拉汀、加蘭他敏、維生素E等）（P<0.05），治療重度AD患者的MMSE評分改善效果顯著優(yōu)于美金剛（P<0.05）[20];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的MMSE評分改善效果顯著優(yōu)于非安慰劑對照組（尼麥角林、加蘭他敏、美金剛、吡拉西坦）[加權(quán)均數(shù)差（WMD）=-2.59，95%CI為-2.73～-2.46，P<0.000 01][18]。

（2）ADAS-cog評分——10篇系統(tǒng)評價/Meta分析報告了ADAS-cog評分變化[8-16，18]。其中，8項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的ADAS-cog評分改善效果顯著優(yōu)于安慰劑組（P<0.05）[8-13，15-16];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的ADAS-cog評分改善效果顯著優(yōu)于非安慰劑對照組（尼麥角林、加蘭他敏、美金剛、吡拉西坦）（WMD=5.48，95%CI為5.37～5.59，P<0.000 01）[18];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的ADAS-cog評分改善效果和美金剛、卡巴拉汀、加蘭他敏組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[16];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的ADAS-cog評分改善效果顯著劣于加蘭他敏組[標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）=-0.18，95%CI為-0.33～-0.01，P<0.05][15]。

（3）SIB評分——2篇系統(tǒng)評價/Meta分析報告了SIB評分變化[15，19]。1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的SIB評分改善效果顯著優(yōu)于安慰劑組（SMD=0.53，95%CI為0.33～0.75，P<0.05）[15];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的SIB評分改善效果顯著劣于美金剛組（MD=3.12，95%CI為0.57～5.67，P=0.02）[19]。

2.3.2 日常生活活動能力評價 通過比較不同干預(yù)組的ADL評分變化來評價患者的日常生活活動能力。8篇系統(tǒng)評價/Meta分析報告了ADL評分變化[9，12-17，19]。其中，4項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的ADL評分改善效果顯著優(yōu)于安慰劑組（P<0.05）[9，12，15-16];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的ADL評分改善效果和安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[13];3項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的ADL評分改善效果和美金剛組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[14，17，19]。

2.3.3 精神行為評價 通過比較不同干預(yù)組的NPI評分變化來評價患者的精神行為。8篇系統(tǒng)評價/Meta分析報告了NPI評分變化[9-10，12，14-16，19，22]。其中，5項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的NPI評分改善效果顯著優(yōu)于安慰劑組（P<0.05）[9，12，15-16，22];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的NPI評分改善效果和安慰劑組、加蘭他敏組和卡巴拉汀組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[10];2項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的NPI評分改善效果顯著劣于美金剛組（P<0.05）[14，19];1項研究結(jié)果顯示[22]，多奈哌齊組的NPI評分改善效果和美金剛組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-1.86，95%CI為-5.71～1.99，P=0.34）。

2.3.4 總體功能評價 通過比較不同干預(yù)組的CIBIC+、GBS評分變化來評價患者的總體功能。6篇系統(tǒng)評價/Meta分析報告了CIBIC+評分變化[9-13，19]。其中，5項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的CIBIC+評分改善效果顯著優(yōu)于安慰劑組（P<0.05）[9-13];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的CIBIC+評分改善效果顯著優(yōu)于加蘭他敏組（OR=2.0，95%CI為1.3～3.2，P<0.05）[10];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的CIBIC+評分改善效果顯著劣于美金剛組（MD=-0.19，95%CI為-0.31～-0.07，P=0.002）[19]。1項研究通過治療后總體功能（CIBIC+評分和GBS評分）改善的患者例數(shù)評價多奈哌齊的治療效果，結(jié)果顯示，多奈哌齊組治療后總體功能改善的患者數(shù)顯著高于安慰劑組（OR=1.86，95%CI為1.56～2.21，P<0.01）[21]。

2.3.5 安全性評價 1篇系統(tǒng)評價/Meta分析結(jié)果顯示，多奈哌齊組和安慰劑組的病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），多奈哌齊不會增加患者嚴重不良反應(yīng)事件、跌倒或心動過緩的發(fā)生風(fēng)險[13]。

3篇系統(tǒng)評價/Meta分析報告了患者對藥物的耐受性[10，15，19]。其中，1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組患者的耐受性和安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[10];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組患者的耐受性和安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但多奈哌齊組患者的耐受性顯著高于加蘭他敏組（SMD=0.48，95%CI為0.24～0.86，P<0.05）和卡巴拉汀組（SMD=0.43，95%CI為0.24～0.70，P<0.05） [15];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組患者的耐受性與美金剛組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05） [19]。

7篇系統(tǒng)評價/Meta分析報告了患者的不良反應(yīng)發(fā)生率[9-10，14，17-19，21]。其中，2項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[10，21];2項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于美金剛組（P<0.05）[14，17];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的不良反應(yīng)發(fā)生率和美金剛組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[相對危險度（RR）=1.14，95%CI為0.94～1.38，P=0.17][19];1項研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組的不良反應(yīng)發(fā)生率和非安慰劑對照組（尼麥角林、加蘭他敏、美金剛、吡拉西坦）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.53，95%CI為0.90～2.61，P=0.12）[18]。

2.4 經(jīng)濟性評價

4篇經(jīng)濟學(xué)研究評價了AD患者使用多奈哌齊和不使用治療AD的相關(guān)藥物的經(jīng)濟性[23-24，28，31]。其結(jié)果均顯示，與不使用治療AD的相關(guān)藥物比較，多奈哌齊可延長AD患者的質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years，QALY）。其中，2項研究顯示，多奈哌齊更具有成本-效益優(yōu)勢，其增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）分別為20 353歐元/QALY和58 194美元/QALY，低于意愿支付閾值（willingness-to-pay，WTP），表明多奈哌齊治療輕中度AD在西班牙和美國均具有經(jīng)濟性[23，31]。另外2項成本-效益分析研究顯示，與不使用治療AD的相關(guān)藥物比較，多奈哌齊可分別節(jié)約直接醫(yī)療成本7 007歐元和2 300英鎊;如果考慮其他護理成本，多奈哌齊可分別節(jié)約成本9 893歐元和4 700英鎊，表明多奈哌齊在德國和英國均具有經(jīng)濟性[24，28]。

2篇經(jīng)濟學(xué)研究評價了多奈哌齊和安慰劑治療AD的經(jīng)濟性[25，29]。結(jié)果均顯示，與安慰劑比較，使用多奈哌齊可以延長輕中度AD患者的QALY，并且分別降低直接醫(yī)療成本3 700英鎊和6 595克朗，表明多奈哌齊在英國和瑞典更具有經(jīng)濟性。對于重度AD患者，多奈哌齊節(jié)約的直接醫(yī)療成本較少，需要根據(jù)具體的治療方案來評估其經(jīng)濟性。

2篇經(jīng)濟學(xué)研究評價了AD患者使用多奈哌齊和僅針對基礎(chǔ)疾病進行常規(guī)治療的經(jīng)濟性[26-27]。1項研究顯示，從社會角度出發(fā)，多奈哌齊治療輕中度AD的ICER值為284 473泰銖/QALY，從支付方角度出發(fā)的ICER值為369 148泰銖/QALY;而2011年泰國的WTP值為148 000泰銖/QALY，由于衛(wèi)生保健資源有限，在泰國使用多奈哌齊治療AD可能不具有成本-效益優(yōu)勢[26]。1項研究顯示，從社會角度出發(fā)，與常規(guī)治療比較，多奈哌齊預(yù)計可獲得0.505 QALYs，同時降低醫(yī)療成本7 691美元，因此在中國臺灣地區(qū)使用多奈哌齊治療輕中度AD可能是一種節(jié)約成本的治療方案[27]。

2篇經(jīng)濟學(xué)研究評價了多奈哌齊和卡巴拉汀治療AD的經(jīng)濟性[30，32]。1項研究顯示，從社會角度出發(fā)，與卡巴拉汀比較，使用多奈哌齊可獲得0.64 QALYs，同時節(jié)省的費用為50 312美元，因此多奈哌齊在中國臺灣地區(qū)可能是更節(jié)約成本的治療方案[30]。1項研究顯示，對于輕中度AD患者，使用多奈哌齊可獲得0.39 QALYs，同時節(jié)省費用32 685.77巴西雷亞爾，因此，多奈哌齊在巴西是治療輕中度AD最經(jīng)濟有效的方法[32]。

2篇經(jīng)濟學(xué)研究評價了多奈哌齊和美金剛治療中重度AD的經(jīng)濟性[24，33]。1項研究顯示，使用多奈哌齊可增加0.001 QALYs，從醫(yī)療機構(gòu)角度和社會角度出發(fā)可分別節(jié)省1 960歐元和2 825歐元，因此在德國使用多奈哌齊治療中重度AD具有較高的成本-效益優(yōu)勢[24]。1項研究顯示，使用美金剛治療時，每增加1單位的QALY，其成本為4 820.9美元;成本-效果可接受性曲線顯示，在WTP為50 000美元的基準(zhǔn)上，美金剛優(yōu)于多奈哌齊的概率為73.8%，因此在美國使用美金剛治療中重度AD具有較高的成本-效益優(yōu)勢[33]。

3 討論

《世界阿爾茲海默病2018年報告》顯示，全球大約每3 s就確診1位AD患者;截至2018年，全球至少有5 000萬癡呆患者，預(yù)計2050年這個數(shù)字將達到1.5億，其中60%～70%為AD患者[34]。我國是全球AD患者數(shù)量最多的國家[34]。目前，AD的治療主要以改善癥狀、阻止癡呆進一步發(fā)展、維持殘存的腦功能和減少并發(fā)癥為主要治療原則。ChEIs是治療輕中度AD的一線藥物，研究證實，ChEIs盡早使用效果更好。對輕度和中度AD患者進行多中心研究發(fā)現(xiàn)，ChEIs對輕度AD治療效果優(yōu)于中度AD（Ⅱ級證據(jù)）;使用ChEIs治療AD 1～5年內(nèi)，可延緩患者認知障礙衰退的進程，減慢患者的認知功能和總體功能下降速度，效果優(yōu)于安慰劑對照組（Ⅰ級證據(jù)）[2]。1項關(guān)于北京、上海、廣州3個城市57家醫(yī)院AD患者、為期3年的用藥數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，AD患者用藥處方排名前10位的藥物主要為一線抗AD藥物，其中含多奈哌齊的處方占總處方數(shù)的30%以上[35]。

為快速評價多奈哌齊治療AD的臨床有效性、安全性和經(jīng)濟性，本研究通過快速HTA的方式，對目前的證據(jù)進行匯總和分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，多奈哌齊可以明顯改善AD患者的認知功能、日常生活活動能力、精神行為和總體功能，同時具有良好的安全性。與卡巴拉汀比較，多奈哌齊在改善AD患者認知功能方面更有優(yōu)勢，同時安全性更高。與加蘭他敏比較，多奈哌齊可以顯著改善AD患者的認知功能和總體功能;在改善AD患者精神行為癥狀方面，多奈哌齊和加蘭他敏療效的差異無統(tǒng)計學(xué)意義;有研究顯示，多奈哌齊在改善AD患者認知功能方面效果劣于加蘭他敏[15]，這可能與納入的研究中增加了加蘭他敏的給藥劑量有關(guān);在安全性方面，多奈哌齊的安全性高于加蘭他敏。與美金剛比較，多奈哌齊在改善AD患者的認知功能和精神行為癥狀方面的效果與美金剛的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，部分研究顯示多奈哌齊優(yōu)于美金剛，同時也有研究顯示美金剛優(yōu)于多奈哌齊，這可能與納入研究的給藥劑量變化以及AD患者的嚴重程度有一定關(guān)系;多奈哌齊和美金剛在改善AD患者日常生活活動能力方面的效果無顯著差異;多奈哌齊在改善總體功能方面的效果劣于美金剛;安全性方面，多奈哌齊和美金剛安全性的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

已有藥物經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果顯示，與不使用治療AD的相關(guān)藥物或卡巴拉汀比較，多奈哌齊可以延長AD患者的QALY，節(jié)約直接醫(yī)療成本，更具有成本-效益優(yōu)勢。與安慰劑比較，使用多奈哌齊可以延長輕中度AD患者的QALY，并且降低直接醫(yī)療成本;但對于重度AD患者，多奈哌齊節(jié)約的直接醫(yī)療成本較小，需要根據(jù)具體的治療方案來評估其經(jīng)濟性。和僅針對基礎(chǔ)疾病的常規(guī)治療比較，多奈哌齊雖然可以提高AD患者的QALY，但是否具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢還需要結(jié)合不同國家或地區(qū)的衛(wèi)生資源條件來確定。比如在泰國使用多奈哌齊可能不具有優(yōu)勢，但在中國臺灣地區(qū)使用多奈哌齊可能是一種節(jié)約成本的方案。與美金剛比較，在德國使用多奈哌齊治療中重度AD具有較高的成本-效益優(yōu)勢，在美國使用美金剛則具有較高的成本-效益優(yōu)勢。因缺少中國大陸地區(qū)的相關(guān)藥物經(jīng)濟學(xué)研究，多奈哌齊在我國大陸使用的經(jīng)濟性仍有待于進一步探討。

綜上所述，多奈哌齊治療輕中度AD具有相對較好的有效性、安全性、經(jīng)濟性。由于已有研究中存在某些結(jié)果不一致的現(xiàn)象，該結(jié)論可能會有一定的爭議，因此仍需要大樣本研究進一步評價。本次納入的經(jīng)濟學(xué)研究多數(shù)來自于國外，國內(nèi)的研究較少，因此針對多奈哌齊在我國治療AD的藥物經(jīng)濟學(xué)研究亟待進一步開展，以期獲得更全面、可靠的評估證據(jù)。

參考文獻

[ 1 ] 梁子涌，武雅靜，鄧遠飛.阿爾茨海默病的研究進展[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（16）：42-45.

[ 2 ] 中國癡呆與認知障礙寫作組，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會認知障礙疾病專業(yè)委員會. 2018中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（13）：971-977.

[ 3 ] 郭靜靜，廖紅.阿爾茨海默病治療藥物的研究進展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，2010，41（5）：395-400.

[ 4 ] 唐惠林，門鵬，翟所迪.藥物快速衛(wèi)生技術(shù)評估方法及應(yīng)用[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（2）：1-4.

[ 5 ] HAILEY D. Toward transparency in health technology assessment：a checklist for HTA reports[J]. Int J Technol Assess Health Care，2003，19（1）：1-7.

[ 6 ] 葛龍，潘蓓，潘佳雪，等.解讀AMSTAR-2：基于隨機和（或）非隨機對照試驗系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價工具[J].中國藥物評價，2017，34（5）：334-338.

[ 7 ] HUSEREAU D，DRUMMOND M，PETROU S，et al. Consolidated health economic evaluation reporting standards（CHEERS） statement[J]. J Med Econ，2013，16（6）：713-719.

[ 8 ] 李巍，馬愛霞.多奈哌齊治療老年癡呆的藥物經(jīng)濟學(xué)研究綜述[J].中國藥物評價，2016，33（2）：124-128.

[ 9 ] LI D D，ZHANG Y H，ZHANG W，et al. Meta-analysis of randomized controlled trials on the efficacy and safety of donepezil，galantamine，rivastigmine，and memantine for the treatment of Alzheimers disease[J]. Front Neurosci，2019，13（15）：1-18.

[10] KOBAYASHI H，OHNISHI T，NAKAGAWA R，et al. The comparative efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in patients with mild-to-moderate Alzheimers di- sease：a bayesian network meta-analysis[J]. Int J Geriatr Psychiatry，2016，31（8）：892-904.

[11] WHITEHEAD A，PERDOMO C，PRATT R D，et al. Donepezil for the symptomatic treatment of patients with mild to moderate Alzheimers disease：a meta-analysis? ?of individual patient data from randomised controlled? ? ?trials[J]. Int J Geriatr Psychiatry，2004，19（7）：624-633.

[12] HANSEN R A，GARTLEHNER G，WEBB A P，et al. Efficacy and safety of donepezil，galantamine，and rivastigmine for the treatment of Alzheimers disease：a systema- tic review and meta-analysis[J]. Clin Interv Aging，2008，3（2）：211-225.

[13] TRICCO A C，ASHOOR H M，SOOBIAH C，et al. Comparative effectiveness and safety of cognitive enhancers for treating Alzheimers disease：systematic review and network meta-analysis[J]. J Am Geriatr Soc，2018，66（1）：170-178.

[14] 楊宏偉，雷平，張明義.藥物治療阿爾茨海默病的系統(tǒng)評價[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2017，35（5）：523-526.

[15] DOU K X，TAN M S，TAN C C，et al. Comparative safety and effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimers disease：a network meta-analysis of 41 randomized controlled trials[J]. Alzheimers Res Ther，2018，10（1）：126-135.

[16] TSOI K K F，CHAN J Y C，CHAN F C H，et al. Monothe- rapy is good enough for patients with mild-to-moderate? ?Alzheimers disease：a network meta-analysis of 76 randomized controlled trials[J]. Clin Pharmacol Ther，2019，105（1）：121-130.

[17] 徐冰心，徐冰珠，劉志國.美金剛與多奈哌齊隨機對照治療阿爾茨海默病的Meta分析[J].中國藥房，2011，22（4）：368-370.

[18] 汪怡萍，程宇航，譚子虎.多奈哌齊與非安慰劑對照組對阿爾茨海默病的療效性與安全性的Meta分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（76）：9-11，25.

[19] 陳艷春，周曉輝，蘇冉.美金剛與多奈哌齊比較治療阿爾茨海默病療效和安全性的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（2）：209-215.

[20] CUI C C，SUN Y，WANG X Y，et al. The effect of anti-dementia drugs on Alzheimer disease-induced cognitive impairment：a network meta-analysis[J]. Medicine （Baltimore），2019，98（27）：1-8.

[21] 楊南竹，贠相華，周玉穎.多奈哌齊治療阿爾茨海默病的系統(tǒng)評價[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（1）：61-66.

[22] LOCKHART I A，ORME M E，MITCHELL S A. The efficacy of licensed-indication use of donepezil and memantine monotherapies for treating behavioural and psychological symptoms of dementia in patients with Alzheimers disease：systematic review and meta-analysis[J]. Dement Geriatr Cogn Dis Extra，2011，1（1）：212-227.

[23] LOPEZ-BASTIDA J，HART W，GARCIA-PEREZ L，? et al. Cost-effectiveness of donepezil in the treatment of mild or moderate Alzheimers disease[J]. J Alzheimers Dis，2009，16（2）：399-407.

[24] HARTZ S，GETSIOS D，TAO S，et al. Evaluating the cost effectiveness of donepezil in the treatment of Alzheimers disease in Germany using discrete event simulation[J]. BMC Neurol，2012，12（2）：1-12.

[25] MACLAINE G，GETSIOS D，BLUME S，et al. Updated cost-effectiveness projections for donepezil in the treatment of patients with mild-to-moderately severe Alzhei- mers disease in the UK[J]. Alzheimers and Dementia，2009，5（4）：409.

[26] PERMSUWAN U，NIWATANANUN W，PIMKRAI A. Cost-utility analysis of donepezil for the treatment of Alzheimers disease in Thailand[J]. Value in Health，2012，15（7）：648.

[27] FUH J L，WANG S J. Cost-effectiveness analysis of donepezil for mild to moderate Alzheimers disease in Taiwan

[J]. Int J Geriatr Psychiatry，2008，23（1）：73-78.

[28] GETSIOS D，BLUME S，ISHAK K J，et al. Cost effectiveness of donepezil in the treatment of mild to moderate Alzheimers disease：a UK evaluation using discrete-event simulation[J]. Pharmacoeconomics，2010，28（5）：411-427.

[29] MESTERTON J，BY ?，SANDELIN R，et al. Cost-effectiveness of donepezil in Alzheimers disease in Sweden

[J]. Value in Health，2009，12（7）：369.

[30] CHEN T S，LANG H C. Cost-effectiveness analysis of donepezil and rivastigmine for mild to moderate Alzhei- mers disease in Taiwan[J]. Value in Health，2013，16（3）：104.

[31] CHYR L，YAPICI H，PADULA W. Cost-effectiveness of donepezil in the treatment of patients with Alzheimers disease：an update[J]. Value in Health，2018，21（4）：S206.

[32] DA SILVA L R，VIANNA C M M，MOSEGUI G B，et al. Cost-effectiveness analysis of the treatment of mild and moderate Alzheimers disease in Brazil[J]. Braz J Psychiatry，2019，41（3）：218-224.

[33] ALMASRI D，LAI L. A markov chain analysis for comparing cost-effective pharmacotherapy in Alzheimers? disease[J]. J Manag Care Spec Pharm，2015，21（4）：S36.

[34] NICHOLS E，SZOEKE C E I，VOLLSET S E，et al. Glo- bal regional and national burden of Alzheimers disease and other dementias，1990-2016：a systematic analysis for the global burden of disease study 2016[J]. Lancet Neurol，2019，18（1）：88-106.

[35] 吳凡，鮑亞玲，趙炎軍. 57家醫(yī)院阿爾茨海默病患者用藥情況[J].臨床藥物治療雜志，2021，19（1）：63-67.

（收稿日期：2021-03-09 修回日期：2021-06-02）

（編輯：劉明偉）